肝纖維化的藥物治療

袁曉英

肝纖維化是肝細胞發(fā)生炎癥壞死時,肝內(nèi)纖維結(jié)締組織的異常增生。這不是一個獨立的疾病,而是許多慢性肝病的共同病理過程。目前認為,肝星狀細胞(HSC)的活化、細胞外基質(zhì)(ECM)的合成與降解失衡導(dǎo)致ECM在細胞間質(zhì)的過度沉積是肝纖維化發(fā)生的機制。本文主要對近幾年肝纖維化的藥物治療進展進行綜述,希望對臨床有所幫助和借鑒。

1 針對肝纖維化發(fā)生機制的各環(huán)節(jié)的治療

1.1 抑制肝纖維化和加強肝細胞再生能力 齊墩果酸能明顯降低實驗性肝損傷動物的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,減輕肝細胞的變性、壞死以及肝組織的炎性反應(yīng)和纖維化過程,促進肝細胞再生,加速肝壞死組織的修復(fù)。超微結(jié)構(gòu)顯示,此藥能保護、穩(wěn)定溶酶體膜及細胞器的生物膜,恢復(fù)其被動轉(zhuǎn)運和主動轉(zhuǎn)運功能,使細胞內(nèi)外離子和水的移動復(fù)原,使胞質(zhì)疏松化及氣球樣變的肝細胞恢復(fù)正常,肝細胞再生能力加強,肝纖維化受抑制,尚有糾正蛋白代謝障礙的作用。

1.2 抑制肝臟炎性反應(yīng)和保護肝細胞

1.2.1 秋水仙堿 秋水仙堿是一種抗微管藥物,能抑制微管蛋白聚合,從而抑制膠原生成細胞分泌前膠原。體外研究表明,秋水仙堿能抑制炎癥介質(zhì)釋放。動物實驗中大量的證據(jù)也支持秋水仙堿有抗纖維化作用。

1.2.2 S-腺苷蛋氨酸(SAM) 其具有抗氧化作用。在抗氧化劑谷胱甘肽的合成中起重要作用。肝損傷后合成SAM的甲硫氨酸酰苷基轉(zhuǎn)移酶的表達降低。在一項大樣本的酒精性肝硬化與S A M的隨機對照研究中,患者總體生存率有所改善,提示SAM可以減輕肝纖維化的程度[1]。

1.2.3 維生素E 維生素 E是肝細胞生長的重要保護因子之一,其對多種急性肝損傷均有保護作用,對慢性肝纖維化有延緩作用。目前關(guān)于維生素 E抗纖維化的作用已經(jīng)明確。國外文獻首先證明了維生素 E可以抑制鐵過載引起的肝纖維化;國內(nèi)文獻也報道,維生素E可以直接阻止 I t o細胞的增值和膠原的產(chǎn)生,從而可抑制鐵誘導(dǎo)的肝纖維化[3]。因此,維生素E有望在防治肝纖維化的臨床應(yīng)用中發(fā)揮重要的作用。

1.3 抑制HS C的活化和膠原合成

1.3.1 干擾素 干擾素α治療慢性丙型肝炎隨訪結(jié)果表明,治療臨床顯效者,肝纖維化改善達 70%,有效或無效者無變化,對照組有 40%病例進一步惡化。杜心芳等報道,小劑量干擾素應(yīng)用副反應(yīng)輕微,治療CHB肝纖維化有一定效果。臨床隨訪研究表明,在產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的丙型肝炎患者其肝組織纖維化可以減輕[2]。

1.3.2 前列腺素 姜藻等通過實驗證實PEG能增加實驗性肝纖維化大鼠細胞內(nèi)c A MP水平,抑制肝內(nèi)Ⅰ型膠原mRNA的表達,促進膠原降解,并通過改善肝內(nèi)微循環(huán),保護肝細胞,抑制肝細胞壞死、凋亡,減輕肝纖維化。有研究認為 16,16-二甲基前列腺素E2(DMPGE2)可以通過保護肝細胞,減輕炎癥反應(yīng),抑制膠原合成,減輕肝纖維化[1]。

2 中醫(yī)中藥抗纖維化治療

2.1 肝縮脾丸 為抗肝纖維化有效方劑,由黃芪、丹參、當(dāng)歸、炮甲珠、鱉甲等組成,具有補氣養(yǎng)血、軟堅活血之效,服后有緩解肝區(qū)不適,脘腹脹滿,增進食欲之效,在慢性肝炎、肝硬化治療方面可以有效改善癥狀。臨床研究結(jié)果顯示,聯(lián)合α-干擾素治療較兩者單用在抗肝纖維化方面效果顯著,其機理可能為通過多個環(huán)節(jié)共同作用而起效。軟肝縮脾丸通過補氣養(yǎng)血活血等方面調(diào)節(jié)機體免疫功能,改善肝細胞微循環(huán),促進肝細胞生化功能方面起效。

2.2 丹參素 中藥丹參已被證實具有明顯的抗纖維化作用,丹參素可以在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴性地直接刺激體外培養(yǎng)小鼠肝細胞的增殖,表明丹參素還有促進肝細胞修復(fù)再生的作用。

2.3 大黃素 大黃素是大黃、虎杖、何首烏等多種中藥的有效成分之一。李定國等證實其不但對肝臟纖維化大鼠降低谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酶(AKP),升高總蛋白(T P)、白蛋白(ALB),降低白蛋白/球蛋白(A/G)有顯著作用,而且能降低肝纖維化大鼠透明質(zhì)酸(H A)、層粘連蛋白(LN)及羥脯氨酸(HYP)的含量,降低肝纖維化的作用。

3 肝纖維化藥物治療尚存在的問題

目前人們對肝纖維化的發(fā)病機制有了不少新的認識,但其發(fā)病機制復(fù)雜,多階段不同啟動,且致病因素持續(xù)存在,肝纖維化形成過程中,正負反饋交叉調(diào)節(jié)。因此,單一藥物較難阻止肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。已有不少報道發(fā)現(xiàn)一些藥物以及抑制劑在細胞培養(yǎng)和動物實驗中觀察到其抗肝纖維化作用,但與人體療效觀察不一定符合,已有的臨床試驗尚不夠合理,體內(nèi)和體外研究還有一些差距。此外,目前尚未發(fā)現(xiàn)對所有病因所致肝纖維化治療有效和安全的藥物,因此目前尚有很多艱巨的工作要做。

[1] 陸倫根.肝纖維化的藥物治療.藥品評價,2006,3(5):339-340.

[2] 賈繼東,崔炎.肝纖維化的藥物治療研究現(xiàn)狀.藥品評價,2007,4(4):267-269.

[3] 江余勤,程五風(fēng),李宣海.維生素 E與肝纖維化.臨床肝膽病雜志,2000,16(1):19.