30例酒后注射頭孢哌酮未發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)分析

彭博 李喆

應(yīng)用頭孢菌素特別是第三代頭孢菌素藥物的過(guò)程中甚至在停藥后的一段時(shí)間(5～7 d)內(nèi)，少量飲酒即可發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)(disulfiram-like activity)。而關(guān)于飲酒后應(yīng)用頭孢菌素是否發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的臨床資料較少。為此，對(duì)30例飲酒后的患者應(yīng)用頭孢哌酮治療，結(jié)果全部受試患者均未發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 30例患者均為男性患者，年齡18～60歲，平均36.5歲。當(dāng)日均飲用不同數(shù)量的白酒和啤酒，折合酒精量在150～700 g，平均250 g，飲酒至注射藥物的時(shí)間間隔2-8 h，平均 4 h。

1.2 方法 30例患者均在普通病房，嚴(yán)密觀察下應(yīng)用頭孢哌酮3 g靜脈滴注，1次/d。

2 結(jié)果

30例患者在靜滴頭孢哌酮的整個(gè)過(guò)程，無(wú)一例發(fā)生胸悶、心慌、呼吸困難等雙硫侖樣反應(yīng)。

3 討論

雙硫侖樣反應(yīng)其實(shí)質(zhì)就是酒精與上述藥物同時(shí)應(yīng)用出現(xiàn)的反應(yīng)，作者推斷:只要兩者同時(shí)應(yīng)用，就會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。而在臨床工作中，曾遇到以下情況，個(gè)別因酒后駕駛發(fā)生車(chē)禍致傷患者，因逃避法律責(zé)任，故意隱瞞飲酒史。因此給某些酒精中毒癥狀不很明顯的患者，應(yīng)用了頭孢哌酮，但在整個(gè)用藥過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，而交警隊(duì)的乙醇化驗(yàn)結(jié)果證實(shí)患者血液中存在乙醇甚至是較高濃度的乙醇。后來(lái)便有目的地對(duì)有明確飲酒史的患者試用頭孢哌酮，結(jié)果均沒(méi)發(fā)現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。而且其飲酒量明顯高于發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)時(shí)的酒精攝入量(平均75 g)。

雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制是頭孢哌酮以及痢特靈、甲硝唑等藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與戒酒藥雙硫侖(disulfiram)具有相同的結(jié)構(gòu)基團(tuán)，即母核7-氨基頭孢烷酸的3位上均有甲硫四氮唑取代基，可與輔酶競(jìng)爭(zhēng)乙醛脫氫酶(ALDH)的活性中心，降低其活性，阻止乙醛繼續(xù)氧化成乙酸，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛蓄積，出現(xiàn)面色潮紅、心慌、胸悶、呼吸困難、血壓降低等，以及ST-T改變?；颊邞?yīng)用上述藥物期間以及停藥后5～7 d內(nèi)，吸收比平時(shí)飲酒量少許多的乙醇，甚至在接觸酒精擦澡、酒精棉球換藥時(shí)微量的酒精即可引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)。

為什么飲酒后應(yīng)用頭孢哌酮就不一定發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)?作者推斷與以下因素有關(guān)。①頭孢哌酮要對(duì)ALDH產(chǎn)生有效的阻斷并出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，必須抑制其活力達(dá)到一定程度方可實(shí)現(xiàn)，需要一定的作用時(shí)間，使頭孢哌酮達(dá)到一定的濃度。此時(shí)半衰期較短的乙醇和乙醛已經(jīng)占據(jù)脫氫酶的作用位點(diǎn)，或者已經(jīng)代謝完畢。Yamanada Y［1］等通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明靜脈注射頭孢哌酮、頭孢美唑等1000 mg/kg 24 hr對(duì)線粒體low-Km ALDH抑制活力達(dá)36% ～52%，而注射5 mM時(shí)對(duì)low-Km ALDH活力的抑制僅為17%～30%，且不抑制high-Km ALDH活力。ALDH活力抑制程度因藥物、劑量、用藥時(shí)間不同而不同;②現(xiàn)代研究認(rèn)為雙硫侖主要是通過(guò)其兩種中間代謝產(chǎn)物 S-甲基-N，N-乙二基硫代氨基甲酸亞砜(MeDTC)，S-甲基-N，N-乙二基硫代氨基甲酸砜(MeDDC)起作用［2-4］，從雙硫侖應(yīng)用、代謝生成活性代謝產(chǎn)物、作用于ALDH需要較長(zhǎng)時(shí)間。頭孢哌酮類(lèi)藥物很可能同樣因其代謝產(chǎn)物而導(dǎo)致雙硫侖反應(yīng)，停用藥物后7 d內(nèi)飲酒仍可發(fā)生雙硫侖反應(yīng)就是有力的證據(jù);③ALDH作為人體肝臟正常的主導(dǎo)代謝酶，特別是長(zhǎng)期飲酒患者，已經(jīng)高度發(fā)達(dá)，一旦酒精攝入后便迅速進(jìn)入正常的、高強(qiáng)度的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)、搶先占領(lǐng)ALDH活性位點(diǎn)，其他阻止因素很難在短期內(nèi)將其阻斷;④Elenbaas RM等［4］將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為:單純飲酒組;飲酒后1 h靜滴頭孢拉他1.0 g;靜滴頭孢拉他1.0 g，每8 h一次后再飲酒，3組的飲酒量均為0.5 g/kg。測(cè)量乙醇和乙醛的排泄速度。結(jié)果，第3組血液乙醛的濃度較高，推測(cè)酒精攝入后再應(yīng)用靜滴頭孢拉他將不發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)［5］。在應(yīng)用藥物戒酒時(shí)，常常在應(yīng)用痢特靈或甲硝唑3～7 d后，試用少量的酒精，產(chǎn)生人為的雙硫侖樣反應(yīng)［5］也說(shuō)明了這一點(diǎn)。

陳立等［6］在同時(shí)靜滴頭孢哌酮與氫化考的松時(shí)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。而McMabon FG等［7］用頭孢尼西1 g單劑后和連續(xù)靜脈注射24 h后服用酒精，血中乙醛濃度均未發(fā)現(xiàn)升高，未出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。因此，頭孢哌酮類(lèi)藥物在注射前多長(zhǎng)時(shí)間飲酒不出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)而又在注射藥物后多長(zhǎng)時(shí)間飲酒出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，有待進(jìn)一步觀察和研究。

［1］Yamanaka Y，Yamamoto T，Egashira T.Effects of cephem antibiotics on rat liver aldehyde dehydrogenases.Jpn J.Pharmacol，1983，33(4):717-723.

［2］Mays DC，Ortiz-Bermudez P，Lam JP，Tong IH.Inhibition of recombinant human mitochondrial.aldehyde dehydrogenase by two intermediate metabolites of disulfiram.Biochem Pharmacol，1998，55(7):1099-1103.

［3］Mays DC，Nelson AN，Lam-Holt J et al.S-methyl-N，N-diethylthiocarbamate sulfoxide and S-methyl-N，N-diethylthiocarbamate sulfone，wo candidates for the active metabolite of disulfiram.Alcohol Clin Exp Res，1996，20(3):595-600.

［4］Elenbaas RM，Ryan JL，Robinson WA，Singsank Ml et al.On the disulfiram-like activity of moxalactam.Ckin Pharmacol Ther.1982，32(3):347-355.

［5］李傳平.呋喃唑酮厭惡療法戒酒的臨床觀察及護(hù)理.中國(guó)藥物濫用防治雜志，2003，9(2):15.

［6］陳立，韓喜文.頭孢哌酮鈉與氫化可的松配伍致雙硫醒反應(yīng)10例.中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2005，18(1):42.

［7］McMshon FG，Ryan JR，Jain AK et al.Absence of disulfiram-type reactions to single and multiple doses of cefonicid:a placebo-controlled study.J Antimicrob Chemother，1987，20(6):913-918.