海洋藥物研究簡況

高姍 徐康康

地球表面約3/4左右被海洋所覆蓋。在海洋中蘊藏著豐富的礦產(chǎn)資源、化學資源和動力資源。地球上的生物資源有80%在海洋中，并且海洋是地球上早期生命的誕生地，環(huán)境獨特，包括了高壓、低營養(yǎng)、低溫、無光照以及局部高溫、高鹽等所謂生命極限的環(huán)境，為能在嚴酷的環(huán)境下進化生存，迫使很多海洋生物在生命過程中代謝產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)特殊、生物活性顯著的化學物質(zhì)即次生代謝產(chǎn)物，往往這些是陸地生物所沒有的。海洋是人類獲取食物的重要來源，也是人類取得藥品的天然資源庫。世界各國紛紛斥巨資對海洋生物的資源、化學、生態(tài)學、生物活性等多方面進行深入研究，目的是為了從海洋生物資源中尋找能有效預防、治療嚴重威脅人類生命健康的創(chuàng)新藥物。我國在海洋藥物的應用上也有著悠久的歷史。國內(nèi)外藥理研究結(jié)果顯示，許多海洋天然產(chǎn)物不僅具有獨特的化學結(jié)構(gòu)，而且具有高效的活性和特殊的藥理作用機制，是極具研究和開發(fā)價值的生物資源，目前，其主要藥理活性側(cè)重于抗菌抗病毒、作用于心腦血管、抗腫瘤抗癌、鎮(zhèn)痛等幾個方面，下文對其進行簡要介紹。

1 抗菌抗病毒類

1955年第一個抗病毒海洋藥物阿糖腺苷Ara-A(arabinoside)被FDA批準用于治療人眼皰疹感染。Lee等［1］利用海藻中的褐藻酸鈉制備褐藻酸鹽，通過試驗發(fā)現(xiàn)這種鹽類具有很好的抑菌效果。異醌環(huán)素B［2］是從海洋小單胞菌屬TPA0468的培養(yǎng)液中分離得到的一類醒環(huán)類抗生素。深水外海綿(Epipolasisre-iswigi)中分離得到2種萜類化合物reiswi-ginsA和B，具有高度的抗病毒活性和較低的細胞毒性［3］。貪婪倔海綿(Dysideaavara)中得到具有抗有絲分裂和抗突變活性的倍半萜Avarol和 Avarone，在體外0.1μl/ml濃度時可抑制HIV復制，為一種很有前景的抗艾滋病藥物［4］鮑魚、牡蠣、硬殼蛤和某些腹足動物提取物中的大分子化合物，在體內(nèi)、體外均顯示出抗菌和抗病毒活性［5］。

2 作用于心腦血管系統(tǒng)類

不飽和脂肪酸EPA、DHA有抗衰老、提高大腦記憶、降血濃度、抑制血栓形成和擴張血管作用［6］。臨床使用的藻酸雙酯納具有明顯抗凝血、抑制紅細胞及血小板聚集、改善微循環(huán)的作用［7］。甘糖酯為褐藻酸鈉水解、酯化而成的聚甘露糖醛酸丙酯的硫酸鈉鹽，是低分子多糖類海洋藥，有溫和的抗凝作用和較好的抗血栓作用，治療高脂血癥。該品為類肝素藥;有降血膽固醇、三酰甘油，升高血高密度脂蛋白作用。宋紅霞等［8］采用甘糖酯與全反式維甲酸(ATRA)合用治療急性早幼粒細胞白血病(APL)20例，完全緩解率90%。一定濃度(0.8 mg/ml)的甘糖酯對后發(fā)性白內(nèi)障有防治作用［9］。甘糖酯治療脂肪肝收到滿意的效果［10］。甘糖酯片治療冠心病、緩解心絞痛療效滿意，有較強的降血脂效果。長期服用具有治療和預防作用［11］。螺旋藻是降血脂的純天然海洋藥。螺旋藻膠囊與煙酸肌醇酯比較治療高脂血癥的療效，螺旋藻明顯降低TC，TG和高HDL-ch，其作用強于煙酸肌醇酯。螺旋藻還含大量脂肪酸，亞油酸和亞麻酸含量高達45%，兩者是構(gòu)成細胞膜和線粒體內(nèi)磷脂的重要成分，可以防止TC和TG在肝臟、血管中堆積，預防和延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生，增強肌體的免疫力［12］。靛紅(isatin)為新型天然海洋藥，是內(nèi)源性活性物質(zhì)。研究表明靛紅有降低血膽固醇水平的作用［13］。吲哚醌(indole-2，3-dione)為一種新型純天然海洋藥物，也是內(nèi)源性活性物質(zhì)，是抗點燃單胺氧化酶B神經(jīng)活性物質(zhì)，毒性低，在降血脂方面的作用對維持腦血管正常功能、預防老化有一定積極作用，吲哚醌的抗氧化和降血脂作用，是否對人動脈粥樣硬化有預防作用并參與抗衰老、尚待進一步研究［14］。水母毒素有望研制成獨特心血管藥及神經(jīng)分子生物學工具藥［15］。頭足毒素(也稱章魚毒素)可望開發(fā)成抗心絞痛藥物。海膽毒素和海蛇毒素在心血管、抗血栓藥方面效果顯著［16］。

3 抗腫瘤、抗癌類

海綿他汀為美國科學家從東印度洋盛產(chǎn)的一種海綿中已分離出一種名為“海綿他汀”的化合物。動物實驗證實，該物質(zhì)對包括白血病等20多種常見的腫瘤具有抗腫瘤作用［17］。ET-743是從加勒比海被囊類動物Ect-einascidia turbinata中提取的一種四氫異喹啉類化合物，具有很強抗腫瘤活性的海洋藥物。通過與DNA結(jié)合后抑制腫瘤DNA轉(zhuǎn)錄，同時也能抑制多藥耐藥基因活性可誘發(fā)腫瘤細胞死亡。對腫瘤多藥耐藥細胞具有直接的細胞毒性作用，并能下調(diào)其超表達的P-gp，增加抗癌藥物在MDR細胞中的蓄積，增強其他抗癌藥物的細胞毒性作用［18］。Ga-jate等［19］研究發(fā)現(xiàn) ET-743能夠在高濃度時引起腫瘤細胞死亡，在低濃度時可以影響腫瘤細胞周期。海兔毒素［20］從海洋軟體動物Dolabella auricularia中分離出的抗癌活性肽，其抗腫瘤機制為抑制微管聚合而使細胞周期阻滯在間期，用于小細胞肺癌、卵巢癌和前列腺癌等實體瘤的治療。膜海鞘素首先由Rinehart等［21］從加勒比海海鞘科被囊動物Trididemnum Soli-dum中分離得到，該類化合物中膜海鞘素B在低濃度即對乳腺癌、卵巢癌、腎癌、白血病、間皮瘤及肉瘤等具有較強抗癌活性［22］。我國從西沙海域棕色扁海綿中提取到新活性化合物Phakellistatin 12［23］確定其化學結(jié)構(gòu)為環(huán)七肽，體外抗腫瘤實驗表明對人肝癌BEL-742細胞株有極強的作用。海力特是海洋中成藥，為從昆布和麒麟菜中提取的多糖類藥物，對小鼠S180實體瘤及小鼠肝瘤H22均有明顯的抑制作用?？纱賂、B淋巴細胞、巨噬細胞和NK細胞活性，增強肝臟T細胞產(chǎn)生IL-2能力。抗腫瘤作用可能與增強機體免疫功能，促進細胞因子釋放有關(guān)［24］。聚古羅糖酯是從海藻中提取分離，并經(jīng)化學修飾得到的海洋硫酸多糖類化合物。明顯抑制S180肉瘤的生長，體外能抑制腫瘤細胞ts-FT210的增殖。它可通過周期性抑制、蛋白質(zhì)合成抑制實現(xiàn)抗腫瘤活性［25］。目前應用最廣的抗癌藥氟尿嘧啶，是依據(jù)從隱南瓜海綿中發(fā)現(xiàn)的海綿核苷的結(jié)構(gòu)設想合成的［26］。

4 消炎鎮(zhèn)痛類

甲殼胺(chifosan)以甲殼胺作為主要成分研制的創(chuàng)傷愈合海綿治療干槽癥，療效顯著。創(chuàng)傷愈合海綿與創(chuàng)面接觸后，在創(chuàng)面酶的作用下，與其他敷料降解形成纖維蛋白凝膠封住創(chuàng)面。敷料直接刺激創(chuàng)面，促使凝血酶分泌，以凝膠包裹拔牙創(chuàng)裸露的神經(jīng)末梢，可取得鎮(zhèn)痛效果［27］。物芋螺毒素種類多，結(jié)構(gòu)復雜，毒性強，作用快，臨床上用作特異診斷試劑，作為鎮(zhèn)痛藥療效確切，不成癮［28～32］。

5 作用于消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)類

海螵蛸能增加正常和應激大鼠胃組織cAMP的含量［33］，說明該藥物能有效地減輕應激性胃黏膜損傷的形成和促進潰瘍的愈合。海螵蛸還具有止血、澀經(jīng)止帶、制酸吞酸、劍瘡等功效［34］。螺旋藻能明顯減輕束縛應激大鼠胃黏膜損傷，機制可能是抑制胃酸的分泌，提高胃液的pH，減少自由基的產(chǎn)生和增加其清除［35］。

6 小結(jié)與展望

綜上所述海洋藥物應用非常廣泛，特別是在心腦血管、抗腫瘤、抗菌抗病毒等方面。豐富的海洋生物和海洋生物活性物質(zhì)為我們展示一個巨大海洋藥物資源庫，在海洋中提取藥物的品種之多，涉及的治療范圍之廣，甚至比陸地生物所提取的藥物有過之而無不及。但目前對海洋藥物的研究還處在剛剛起步階段，加上我國的海洋藥物的研究水平與世界發(fā)達國家相比也還有很大差距。由于海洋藥物的開發(fā)研究是一個系統(tǒng)工程，涉及到海洋生物學、生態(tài)學、化學、藥理學、微生物學等領域，科研經(jīng)費的需求亦比陸地資源的研究要大得多。所以在其研究中要做到經(jīng)費合理利用并有計劃的開展研究。隨著現(xiàn)代細胞培養(yǎng)、生物活性物質(zhì)的分離純化、高通量篩選、海洋化學生態(tài)學方法、海洋生物功能基因組技術(shù)、藥物修飾技術(shù)等及在海洋藥物研究中的應用，海洋藥物研究將出現(xiàn)更多的創(chuàng)新，開辟新領域。我國海域遼闊，海洋生物資源豐富，為尋找海洋藥物提供了重要的物質(zhì)基礎。在海洋藥研究中，我們應充分運用祖國醫(yī)學的理論和經(jīng)驗指導，結(jié)合現(xiàn)代科學方法進行海洋藥物開發(fā)研究，發(fā)展有中國特色的海洋中藥，比如在中藥組方中配以海洋生物活性物質(zhì)組成獨特的配方，可能會具有獨到的治療效果，由此制備成的新產(chǎn)品將具有非常鮮明的中國特色，有望在國際市場上爭得一席之地。另外拓寬海洋藥物研究與開發(fā)途徑、對海洋生物資源保護和海洋環(huán)保等也將是我們所要考慮和解決的問題。相信我國海洋藥物研究必將有個輝煌的未來。

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