生化標(biāo)志物MMPs、HSP27、OX-LDL與冠心病相關(guān)性的研究

張兆志 孟曉萍

1 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一組鋅依賴性內(nèi)肽酶，到目前為止，至少發(fā)現(xiàn)26種MMPs，其中在人體中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)23種MMPs。MMPs被分成6個家族分別為:膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解酶、基質(zhì)溶解因子、MT-MMPs、其他 MMPs［1］。MMPs 能降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)成分，參與脂質(zhì)堆積到斑塊進(jìn)展、血栓形成的整個過程［2］。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)參與動脈粥樣硬化的形成近年來，對解釋動脈粥樣硬化形成的“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”的研究越來越多的涉及到了MMPs。證據(jù)表明，長期高脂血癥使動脈內(nèi)膜造成功能性損傷，炎細(xì)胞的浸潤分泌多種炎性反應(yīng)因子和脂質(zhì)過氧化物誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-2，MMP-9降解基底膜，加速低密度脂蛋白滲透，有利于單核細(xì)胞入侵，并與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，使內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，這是動脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。此外，在泡沫化過程中多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)其他細(xì)胞分泌大量MMPs進(jìn)一步降解細(xì)胞外基質(zhì)，促使脂質(zhì)條紋的形成并加速粥樣斑塊的發(fā)展［3、4］。人體模型已發(fā)現(xiàn)MMPs的激活有利于血管平滑肌細(xì)胞通過內(nèi)源性的彈力層到達(dá)內(nèi)膜，并復(fù)制擴(kuò)增，導(dǎo)致斑塊形成，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，并且通過MMP抑制劑(MatrixMetall opro-teinases inhibitor，MMPi)或者轉(zhuǎn)基因治療可延緩其發(fā)生。

基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)參與動脈粥樣硬化的進(jìn)展及促進(jìn)動脈粥樣硬化板塊的破裂在泡沫化過程中多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)其他細(xì)胞分泌大量MMPs進(jìn)一步降解細(xì)胞外基質(zhì)，促使脂質(zhì)條紋的形成并加速粥樣斑塊的發(fā)展，被激活的MMPs降解纖維帽的基質(zhì)結(jié)構(gòu)是斑塊不穩(wěn)定的主要因素。而且MMPs能協(xié)同作用使細(xì)胞外基質(zhì)徹底降解。間質(zhì)膠原酶MMP-1和MMP-8能協(xié)同降解纖維單環(huán)，導(dǎo)致三股螺旋展開，這種形成單鏈的明膠酶可被MMP-2和MMP-9進(jìn)一步降解成寡肽［3］。研究發(fā)現(xiàn)MMP-l、MMP-2、MMP-3、MMP-9的分解活性多位于人的動脈粥樣斑塊肩區(qū)，脂質(zhì)邊緣［6、7］。ACS患者血漿MMP-2和MMP-9水平是顯著升高的。大量實驗研究證實，心肌梗死時大量釋放的生長因子和細(xì)胞因子可上調(diào)MMPs轉(zhuǎn)錄水平。此外，應(yīng)激狀態(tài)下蛋白水解酶產(chǎn)生的瀑布式放大效應(yīng)可逐級括化 MMPs［8］。

MMPs的抑制劑基質(zhì)金屬蛋白酶參與許多病理生理過程中，MMPS在相當(dāng)長的時間已經(jīng)被作為藥物干預(yù)的靶點。TIMPs是特異的內(nèi)生抑制因子與 MMPs1:1相對應(yīng)。4種TIMPs(TIMP-1、-2、-3、-4)在脊髓動物已經(jīng)被確定［9］。除了TIPM-1不能抑制MT1-MMP外，TIMPs能抑制所有的MMPs已經(jīng)被驗證。人工合成的光譜血漿MMP抑制劑包括氧肟酸派生的抑制物，例如:BB-94(巴馬司他)、BB-1101、BB-2293、BB-2516、CT1746(馬立馬司他)是競爭性MMP抑制劑。Ro-28-2653選擇性抑制 MMP-2、-9、MT1-MMP;Ro-28-3555 選擇性抑制MMP-1，IW449選擇性抑制MMP-2［9］。實驗性研究已經(jīng)表明去氧土霉素在降低腹主動脈瘤有明顯效果，這也使對于抑制動脈粥樣硬化斑塊應(yīng)用MMPs抑制劑有了更好的興趣［10］，TIMPs通過基因過表達(dá)已被證明可減少MMP的活性并且降低內(nèi)膜增厚［11］。過表達(dá)的TIMP-1在動脈粥樣硬化的老鼠模型中顯示了能減輕病變的作用。最近研究驗證RAdTIMP-2能減少動脈粥樣硬化斑塊病變［12］。針對MMPs轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控和翻譯水平酶活性調(diào)節(jié)的單克隆抗體以及特異性強、副反應(yīng)小、高效能的抑制MMPs制劑會廣泛用于臨床來預(yù)防和治療冠心病患者。

2 熱休克蛋白27ab(HSP27ab)

原核和真核生物在受熱、接觸毒物和其他各種應(yīng)激因素(如一氧化碳、煙堿、缺氧、重金屬離子、紫外線照射等)后都可以發(fā)生熱應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)合成一組高度保守的蛋白質(zhì)-熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)。熱休克蛋白可以作為分子伴侶(mol-ecular chaperones)，介導(dǎo)蛋白質(zhì)分子內(nèi)或分子間相互作用，并與新生、未折疊、錯誤折疊或聚集的蛋白質(zhì)相結(jié)合，使某些蛋白質(zhì)解離，減少產(chǎn)生不溶性聚集物的危險性，參與變性蛋白質(zhì)的清除，賦予細(xì)胞或生物從各種應(yīng)激中恢復(fù)的能力，使其獲得熱耐受或毒物耐受。根據(jù)其分子量的不同，人們把熱休克蛋白分為多個家族，從10kD到150kD，如小分子HSP家族、HSP60、HSP70、HSP90、HSP110 等。HSP27 是小分子家族中的一員，是一種分子量約為27Kda分子，且在各種各樣的腫瘤和正常組織中(包括心臟組織中高表達(dá)，而且它作為一種分子伴侶HSP27YO有許多潛在重要的生物特征，包括細(xì)胞凋亡，參與血管平滑肌移行、增殖、胚胎發(fā)生、心血管保護(hù)抵抗、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)，在心肌保護(hù)方面擔(dān)當(dāng)重要的角色［13］。

HSP27在哺乳動物的心肌細(xì)胞中可被測量到，并且可被氧化應(yīng)激所激活。他作為分子伴侶保護(hù)其他蛋白質(zhì)合成過程中多肽的折疊與展開，從而形成有功能的蛋白;幫助新合成的蛋白質(zhì)移位或轉(zhuǎn)運到相臨的靶器官，或通過分泌途徑釋放。而且?guī)椭S持細(xì)胞骨架，這種相關(guān)性是相當(dāng)重要的:第一、HSP27已經(jīng)被顯示在單細(xì)胞中具有穩(wěn)定每種細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，增強細(xì)胞對壓力的抵抗;第二、心肌不可逆的缺血損傷被認(rèn)為包括嚴(yán)重的對細(xì)胞骨架支持系統(tǒng)的損害［14］。在心肌保護(hù)方面HSP27可能有許多獨特的保護(hù)途徑，例如，增強HSP27表達(dá)已經(jīng)顯示了引起抗氧化型谷胱甘肽在細(xì)胞水平上的增加，同時降低脂肪酸合成酶/載脂蛋白-1介導(dǎo)的編碼性細(xì)胞死亡。相反降低HSP27表達(dá)已經(jīng)表明降低谷胱甘肽水平和程序性細(xì)胞死亡的增加的結(jié)果。HSP27能黏附并保護(hù)這些細(xì)胞免受損害［13、15］。在許多不同的模擬缺血/再灌注損傷，從試管細(xì)胞到轉(zhuǎn)基因老鼠，都報道過HSP27的心肌保護(hù)作用［15］。

以前的研究表明，高血漿抗體HSP-60/65和70/75水平與心血管疾病的嚴(yán)重程度和進(jìn)展有強的相關(guān)性，這已經(jīng)在實驗動物和人的動脈粥樣硬化血漿中表達(dá)并得到證實。從實驗動物和人的研究中有較好的證據(jù)表明心血管疾病存在高水平的HSP60/65、HSP 70/75抗體［16］，但HSP27在動脈粥樣硬化中的角色數(shù)據(jù)有限。HSP27抗體已經(jīng)在冠心患者的血漿中被確定。幾個研究已經(jīng)報道:在梗死心血管組織中HSP27的表達(dá)增高，并且在心肌梗死、缺血幾個小時釋放入血。Ran等［28］通過新西蘭大白兔的心肌缺血或缺血再灌注試驗中發(fā)現(xiàn)HSP27的血漿濃度明顯增高，在心肌保護(hù)方面起了重要作用，它可抑制心肌細(xì)胞死亡。Hollander等［17］研究表明ACS患者HSP27的血漿水平明顯增加。Shams等［18、19］通過檢測急性胸痛(包括AMI、UA)患者2～12 h內(nèi)HSP27的血漿濃度，發(fā)現(xiàn)HSP27的血漿濃度明顯高于對照組，而且研究顯示HSP27的血漿濃度與血壓和年齡有強的相關(guān)性，與其他已確定的冠心病風(fēng)險因素?zé)o關(guān)。Kardys等［20］對510名健康女性隨訪5.9年，發(fā)現(xiàn)發(fā)生冠心病與未發(fā)生冠心病事件的人群基礎(chǔ)HSP27的濃度與冠心病事件無關(guān)，從而得出結(jié)論:HSP不能作為冠心病的危險因素及預(yù)測指標(biāo)。HSP27在心血管疾病中究竟擔(dān)當(dāng)何種角色，在心肌損傷中保護(hù)作用及其能否作為冠心病的危險因素及能否預(yù)測在缺血性心肌病的預(yù)后眾說紛紜，尚無定論。

3 氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)

從8O年代開始，越來越多的資料表明動脈粥樣硬化與天然低密度脂蛋白通過Brown/Goldstein LD受體的攝取關(guān)系不大，而與一些修飾的LDL通過一種或多種其他受體的攝取關(guān)系密切，而其中最確切的是OX-LDL［21］。動脈粥樣硬化形成的一個基本特性是，許多源于巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞在動脈內(nèi)皮下蓄積。這些泡沫細(xì)胞中的膽固醇和膽固醇酯來源于OX-LDL。體內(nèi)動脈粥樣硬化病變處的主要細(xì)胞:內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞均可氧化LDL。OX-LDL被巨噬細(xì)胞迅速攝取是由其清道夫受體介導(dǎo)，清道夫受體攝取OX-LDL不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度的負(fù)反饋調(diào)控，其結(jié)果是巨噬細(xì)胞內(nèi)大量脂質(zhì)聚集形成泡沫細(xì)胞［22］。OX-LDL通過六種機制參與的AS形成:①趨化作用，促進(jìn)循環(huán)中細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮以及單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下層;②抑制AS病灶中巨噬細(xì)胞游走及返回血液循環(huán);③增加巨噬細(xì)胞攝取LDL的速度，形成泡沫細(xì)胞;④細(xì)胞毒作用，使內(nèi)皮細(xì)胞功能狀態(tài)發(fā)生改變，內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，甚至導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞脫落;⑤OXLDL有很高的免疫原性，可刺激機體產(chǎn)自身抗體，并在AS病灶中與抗體結(jié)合成免疫復(fù)合物，該復(fù)合物被吞噬細(xì)胞的Fc受體快速攝入;⑥影響一些細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)一Q、白細(xì)胞介素(IL)一l的表達(dá)，使AS病變向復(fù)合病變發(fā)展。在動脈粥樣硬化早期病變中就可檢測到OX-LDL，OX-LDL主要存在于泡沫細(xì)胞中。這與Braun等［23］用抗OX-LDL抗體對兔動脈粥樣硬化脂紋期病變，進(jìn)行免疫組化染色所得的結(jié)果一致。在動脈粥樣硬化病變晚期，免疫組化分析顯示OX-LDL越來越多地沉積于細(xì)胞外基質(zhì)中，尤其是纖維帽區(qū)、脂質(zhì)核心及粥樣壞死區(qū)。定量檢測結(jié)果也表明，動脈粥樣硬化病變越到晚期，OX-LDL含量越高。由于膽固醇及OX-LDL的毒性作用，細(xì)胞逐漸衰老死亡，釋放出大量OX-LDL并沉積于組織中，進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展。Michinori等［24］選擇115例冠心病患者(其中 ACS94例、SAP23例)發(fā)現(xiàn)，ACS(2.95 mg/dl)比SAP(1.53 mg/dl)有更高的血漿OX-LDL水平(P=0.002)，而且認(rèn)為血漿OX-LDL水平可作為CHD和ACS發(fā)展的標(biāo)志物。

OX-LDL通過加強炎性反應(yīng)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。目前研究表明，炎性反應(yīng)引起動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性降低導(dǎo)致斑塊破裂，是急性冠脈綜合征的重要發(fā)生機制。LDL被氧化修飾形成OX-LDL后可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞使其表達(dá)細(xì)胞黏附分子，促進(jìn)炎性細(xì)胞的黏附和浸潤;能刺激炎性細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶，使纖維帽內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)降解，削弱纖維帽抗損傷能力。從而增加斑塊易損性，易引發(fā)冠脈綜合征。Ravnskov等［25］報道，在正常健康人和動脈粥樣硬化患者體內(nèi)均有OXLDL的抗體，主要成分為IgG，極少量IgM。OX-LDL能刺激相應(yīng)的B細(xì)胞克隆，經(jīng)活化、增殖、分化，成為分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞，分泌針對OX-LDL抗原決定簇的IgG。抗Ox-LDL抗體不僅反映0X-LDL的存在，而且其本身與Ox-LDL形成的免疫復(fù)合物(immune complexes，IC)在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中具有重要作用。Brizzi［26］報道，在AS病灶內(nèi)發(fā)現(xiàn):通過C3b將抗OX-LDL抗體與內(nèi)皮細(xì)胞上0X-LDL黏附形成大分子的免疫復(fù)合物，然后被巨噬細(xì)胞吞噬，該復(fù)合物能進(jìn)一步激活補體系統(tǒng)引起和加強炎性反應(yīng)。

降低OX-LDL血漿水平，從而抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展、穩(wěn)定斑塊是動脈粥樣硬化新的治療靶點。OX-LDL是主要的致動脈粥樣硬化因素之一，降低OX-LDL血漿水平在抗動脈粥樣硬化方面有很好前景［27］。生活方式的改變是降低低密度脂蛋白的基礎(chǔ)，例如:低脂飲食、控制血壓水平、攝入新鮮蔬菜水果、戒煙、減輕體重、運動等。Linna等［28］調(diào)查164個志愿者，年齡在40～70歲之間，吸煙者33人有更高的OX-LDL血漿水平(21%)(P＜0.05)相對于不吸煙者131人。高血壓與血漿OX-LDL水平呈明顯相關(guān)性。維生素及胡蘿卜素是天然的抗氧化劑，飲食中補充這些物質(zhì)可增強抗氧化能力，但維生素E可損傷內(nèi)皮的舒張功能，補充它并沒有證明可防治冠狀動脈粥樣硬化。他汀類調(diào)脂藥通過抑制內(nèi)皮上的LOX-1(血凝素樣的氧化低密度脂蛋白受體)表達(dá)，而減少內(nèi)皮細(xì)胞攝取OX-LDL［29］。體外試驗已證實，辛伐他汀可顯著抑制OXLDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞生長，減少動脈粥樣硬化早期來源于血單核/巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞的數(shù)量。HPS試驗是目前世界上最大的有關(guān)降膽固醇(辛伐他汀，40 mg/d)和補充抗氧化維生素(維生素E 600 mg/d，維生素C 250 mg/d，胡蘿卜素20 mg/d)的研究，評價兩者對冠心病高危人群總死亡率和特定原因死亡率的影響。結(jié)果顯示，前者能顯著降低主要血管事件的危險性，而后者不能降低主要心臟事件和其他冠心病的危險性，與安慰劑相比無明顯差異。阿司匹林在體外、體內(nèi)都可保護(hù)LDL免遭氧化修飾，這為阿司匹林預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化提供額外機制。阿司匹林通過增強PPARalpha/gamma和TIMP基因在被OX-LDL活化的巨噬細(xì)胞的表達(dá)而抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而起到穩(wěn)定斑塊的作用［30］。普羅布考是人工合成的抗氧化劑，可保護(hù)LDL免遭氧化修飾，降低OX-LDL的血漿水平，同時能降低血漿中的MMPs，起到穩(wěn)定斑塊的作用［31］。

MMPs、HSP27、OX-LDL等生化標(biāo)志物均參與冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)提示各種生物標(biāo)記物在冠心病的預(yù)測及預(yù)后判斷中均具有一定作用，但其中絕大多數(shù)尚不能單獨應(yīng)用于臨床。聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上的生物標(biāo)記物可能提高生物標(biāo)記物在冠心病的預(yù)測及預(yù)后中的價值。

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