丹參對(duì)原發(fā)性高血壓患者 hs-CRP、sICAM-1及內(nèi)皮功能的影響

張淑濤

原發(fā)性高血壓(essential Hypertension)發(fā)病機(jī)制及一些病理過(guò)程至今尚未完全闡明，近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能與高血壓發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)［1］。血管內(nèi)皮細(xì)胞能分泌多種血管活性物質(zhì)，其中CGRP、PGI2具有強(qiáng)效舒血管作用，ET-1和TXB2是強(qiáng)效的促血管收縮肽，它們?cè)谡{(diào)節(jié)血管外周阻力中起重要作用［2］。同時(shí)研究表明，高血壓病在某種程度上是一種炎癥反應(yīng)，hs-CRP和sICAM-1是炎癥過(guò)程中的標(biāo)志性因子，有較高敏感性［3］。丹參是中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥，就有活血化瘀之功效，實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)動(dòng)物心血管系統(tǒng)就有多種藥理效應(yīng)［4］，然其臨床作用機(jī)制報(bào)道少見(jiàn)。本研究旨在探討丹參對(duì)原發(fā)性高血壓患者內(nèi)皮功能及炎癥因子hs-CRP、sICAM-1的影響，以其揭示丹參對(duì)原發(fā)性高血壓的治療機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年1月至2008年2月在本院心內(nèi)科住院的82例原發(fā)性高血壓患者，男42例，女40例，年齡56～68(62.0±6.5)歲，均符合2003年WHO/ISH高血壓指南的診斷標(biāo)準(zhǔn):收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg。所有入選對(duì)象均除外繼發(fā)性高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟病、慢性感染及高血壓嚴(yán)重并發(fā)癥(腎功能不全，心功能不全及腦卒中)。將患者隨機(jī)分為2組，每組41例。丹參組男20例、女21例，年齡(46.48±5.73)歲，對(duì)照組男22例，女19例，年齡(45.28±4.81)歲。所有患者均簽訂知情同意書，并通過(guò)本醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)照組使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和鈣離子拮抗劑(CCB)等降壓藥常規(guī)治療，停用其他抗凝、抗血小板治療。丹參組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丹參注射液治療。給予丹參注射液(杭州正大青春寶藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020177)20 m l加入5%葡萄糖注射液250 m l中靜脈滴注，1次/d，14 d為一個(gè)療程。

1.2.2 一般項(xiàng)目及血清hs-CRP、sICAM-1的測(cè)定常規(guī)測(cè)量血壓、空腹血糖(FBG)、TG、T-TCH、LDL-C、HDL-C 等。激光散射比濁法測(cè)定hs-CRP，應(yīng)用德國(guó)Dade Behering公司生產(chǎn)的BN-100特定蛋白分析儀，采用廠家配套試劑。ELISA法測(cè)定血清sICAM-1，試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供。

1.2.3 血漿CGRP、ET-1，6-Keto-PGF1α、TXB2的測(cè)定 采用放免法測(cè)定，試劑盒由北京解放軍總醫(yī)院科技開(kāi)發(fā)中心放免所提供，于患者入院次日晨及一個(gè)療程14 d后空腹采取外周靜脈血3 ml，分別注入含7.5﹪EDTA二鈉30 μl和抑肽酶40 μl的試管和含有消炎痛-EDTA.Na2試管中混勻，4℃ 3500 rpm離心15 min，分離血漿-80℃保存?zhèn)錂z。檢測(cè)方法按說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件包，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間分析采用t、χ2檢驗(yàn)等，以 P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 丹參組與對(duì)照組在性別構(gòu)成、年齡、病程、血糖、血脂、血壓等情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料的比較(±s)

表1 兩組一般資料的比較(±s)

組別 例數(shù) 病程(年)AGE(歲) SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)FBG(mmol/l)TG(mmol/l)T-TCH(mmol/l)LDL-C(mmol/l)HDL-C(mmol/l)對(duì)照組 41 10.9±5.3 61.2±2.6 172±13 98±6 5.6±0.4 1.7±0.8 4.8±1.1 2.7±0.5 1.0±0.2丹參組 41 11.8±4.5 58.1±3.7 183±15 101±8 5.7±0.8 1.6±0.5 5.3±0.6 2.6±0.5 1.1±0.4

2.2 兩組治療前后血壓及炎癥因子hs-CRP、sICAM-1的變化情況 治療后，兩組收縮壓及舒張壓均下降明顯(P＜0.01);對(duì)照組治療后，患者血清hs-CRP、sICAM-1明顯下降(P＜0.05);丹參組治療后，患者血清hs-CRP及sICAM-1下降顯著(P＜0.01)，與對(duì)照組治療后相比，亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮活性物質(zhì)的變化情況 治療前，兩組血管內(nèi)皮活性物質(zhì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;治療后，舒血管因子CGRP、6-Keto-PGF1α 均有明顯上升(P ＜0.01or P ＜0.05)，縮血管因子ET-1及TXB2有明顯下降;與對(duì)照組治療后相比，丹參組治療后CGRP上升及TXB2下降程度有顯著性的差異(P＜0.05)。

表2 兩組治療前后血壓及炎癥因子hs-CRP、sICAM-12結(jié)果比較(±s)

表2 兩組治療前后血壓及炎癥因子hs-CRP、sICAM-12結(jié)果比較(±s)

注:與治療前相比，★P＜0.01，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;▼P＜0.05;與對(duì)照組治療后相比，▲P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

組別 收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg) hs-CRP(mg/l)sICAM-1對(duì)照組治療前 172±13 98±6 14.58±2.16 224.89±49.28治療后 130±5★ 80±4★ 10.26±1.03▼ 180.67±28.37▼丹參組治療前 183±15 101±8 15.27±1.37 221.68±50.19治療后 128±7★ 80±6★ 6.31±1.05★▲ 114.37±30.68★▲

表3 兩組治療前后CGRP、6-Keto-PGF1α、ET-1、TXB2結(jié)果比較(±s)

表3 兩組治療前后CGRP、6-Keto-PGF1α、ET-1、TXB2結(jié)果比較(±s)

注:與治療前相比，★P＜0.01，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;▼P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與對(duì)照組治療后相比，▲P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

組別 CGRP(pg/ml) 6-Keto-PGF1(pg/ml) ET-1(pg/ml) TXB2(pg/ml)對(duì)照組治療前 28.95±9.68 54.26±18.96 102.23±17.60 153.25±24.61治療后 36.37±8.39▼ 67.17±15.39▼ 86.47±12.32▼ 113.67±19.36★丹參組治療前 27.64±8.61 55.28±17.75 100.37±15.69 161.53±20.59治療后 45.49±8.62★▲ 69.38±12.75★ 78.38±10.22★ 102.59±10.68★▲

3 討論

高血壓發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。有研究報(bào)道，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷所致的內(nèi)皮功能障礙可能是高血壓發(fā)病的機(jī)制之一［5］。同時(shí)有研究證明，血管內(nèi)皮損傷所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)與高血壓病的發(fā)生密切相關(guān)［6］。

血管內(nèi)皮細(xì)胞不單是覆蓋在血管腔表面，保護(hù)血管平滑肌的屏障，而且還是重要的內(nèi)分泌器官和效應(yīng)器官。主要功能在于合成和釋放舒張、收縮因子，調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的舒張或收縮。研究證實(shí)，高血壓可觸發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞衍生收縮因子(ET、TXA2等)增加，內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(NO、CGRP及PGI2等)減少，導(dǎo)致血管收縮，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能損傷，而導(dǎo)致靶器官動(dòng)脈粥樣硬化［7，8］。保護(hù)血管內(nèi)皮功能可有效防止高血壓病患者的動(dòng)脈粥樣硬化，從而減少靶器官受累［9］。在本實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)了高血壓患者存在血管內(nèi)皮收縮/舒張功能的紊亂，以上研究均提示內(nèi)皮功能障礙的逆轉(zhuǎn)性治療，可能成為高血壓治療的一個(gè)新方法。

動(dòng)脈粥樣硬化是炎性反應(yīng)的觀點(diǎn)已被多數(shù)人接受。高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化主要的危險(xiǎn)因素之一，越來(lái)越多的證據(jù)表明炎性反應(yīng)也參與了高血壓的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。炎性反應(yīng)可能是高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化共同的病理生理機(jī)制［10］。hs-CRP是在炎癥因子(如TNF2α、IL-1、IL-6等)的刺激下由肝臟合成的急性期炎癥標(biāo)志物，反映炎癥因子的活性，研究證實(shí)，hs-CRP參與了高血壓病理生理過(guò)程，Bautista等［11］明確提出血清hs-CRP水平是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。細(xì)胞間黏附分子是一種分子量為76-114KDa的單鏈糖蛋白，分為膜結(jié)合型ICAM-1和可溶型 ICAM-1(sICAM-1)。sICAM-1與膜型ICAM-1水平的變化具有一致性，因此，sICAM-1可反映體內(nèi)ICAM-1的表達(dá)情況。ICAM-1在外傷、炎癥刺激物作用下由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，增強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮間的黏附作用，促進(jìn)炎癥的發(fā)生與發(fā)展。ICAM-1釋放入循環(huán)的量與內(nèi)皮細(xì)胞表面的表達(dá)直接相關(guān)，故ICAM-1可作為內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物。

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥丹參注射液具有保護(hù)高血壓血管內(nèi)皮的功能，減少高血壓患者的炎癥反應(yīng)。近來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究已表明，丹參含有丹參素和兒茶酚胺等多種有效成分，可活血、化瘀、抗凝，抑制血小板黏附、聚集、釋放，擴(kuò)張血管、降低外周血管阻力、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和改善心肌血供等藥理作用［12，13］。本研究證實(shí)，應(yīng)用丹參注射液能有效的降低高血壓患者的炎癥因子。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，丹參可減低血管內(nèi)皮細(xì)胞衍生收縮因子，增加內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子。提示丹參可能通過(guò)調(diào)整血管內(nèi)皮功能失調(diào)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮因子ET和TXA2，增加內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子CGRP和PGI2的含量，起到擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，抗血小板聚集，進(jìn)而減少高血壓患者的炎癥反應(yīng)。同時(shí)炎癥反應(yīng)的降低，有利于減少炎癥介質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮的損傷。兩者互為因果，相互作用，防止動(dòng)脈粥樣硬化及保護(hù)高血壓病患者靶器官的作用。

總之，丹參注射液在治療高血壓患者時(shí)，可有效降壓，同時(shí)可顯著減少炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，是目前治療原發(fā)性高血壓的理想藥物，其作用具體機(jī)制值得我們近一步研究。

［1］Schutta MH．Diabetes and hypertension:epidemiology of the relationship and pathophyaiology of factors associated with these comorbid conditions．a(chǎn)rdiometab Syndr，2007，2:124-130．

［2］Li J，Wang DH．Development of angiotensin II-induced hypertension:role of CGRP and its recepter．J Hypertens，2005，23:113-118．

［3］Clearfield MB．C-reactive protein:a new risk assessment tool for cardiovascular disease．J Am Osteepath Assoc，2005，195(9):409-416．

［4］謝文艷，陳金水，吳天敏，等．復(fù)方丹參滴丸對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血管重構(gòu)的影響．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2009，5(25):549-550．

［5］段留法，鄭秋甫，張麗萍，等．自發(fā)性高血壓大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能不全發(fā)生機(jī)理實(shí)驗(yàn)研究．中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐，2005，11(6):413．

［6］李建軍．高血壓可能是一種炎癥相關(guān)性疾?。哐獕翰‰s志，2005，13(6):536-537．

［7］Boulanger CM．Secondary endothelial dysfunction:hypertension and heart failure．J Mol Cell Cardiol，1999，31:39-49．

［8］Cheng Y，Austin SC，ROcca B．et al．Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxome A2．Science，2002，296:539-541．

［9］Williams D，Kim KS，Adams-Camphell LL．Survival benefit from calcium channel blockers in elderly blacks following acute myocardial infarction．Etha DIa，2002，12:229-223．

［10］Virdis，Agoetino，Sehifrin，et al．Vascular inflammation:a role in vascular disease in hypertension．Current Opinion in Nephrology and Hypertension，2003，12(2):181．

［11］Bautista LE，Lopes-Jaramillo P，vera LM，et al．Is C-reactive protein and independent risk factor foressential hypertension．J Hypertens，2001，19(5):857-8612．

［12］唐忠志，唐瑛，等．丹參對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠左室心肌病變及血液流變學(xué)的影響．第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，25(2):100-103．

［13］程俊彥，熊瑋，鄭智，等．丹參逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠左室肥厚及其對(duì)血管緊張素Ⅱ受體1表達(dá)的影響．中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2004，11(2):99-103.