疫苗接種在老年人肺炎預防中的應用

張 淼 邰貴剛

肺炎是老年人常見病和多發(fā)病,隨著老年人細菌耐藥性的不斷提高,老年肺炎的發(fā)病率及死亡率均顯著高于青年人?？股亻L期用藥已不適合作為老年人肺炎的預防措施。當前,疫苗接種可作為預防老年肺炎的有效手段之一。

1.老年人肺炎的流行病學

老年肺炎分為社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、呼吸機相關肺炎(VAP)和衛(wèi)生保健相關肺炎(HCAP)。

1.1 社區(qū)獲得性肺炎(CAP) 美國每年有200萬～400萬 CAP患者,65歲以上人群的 CAP的發(fā)病率為55.6%[1]。國內缺少這方面流行病學資料。已有研究發(fā)現,年齡＞65歲的 CAP男性危險因素:吸煙、COPD病史、心臟病發(fā)作史。女性危險因素:COPD病史、高血壓、糖尿病。Fine研究發(fā)現,年齡＞65歲本身不可能是引起老年肺炎發(fā)病率和死亡率增高的最重要危險因子,但有可能使老年人易處于基礎危險狀態(tài)。[2]

1.2 醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)、呼吸機相關肺炎(VAP)HAP發(fā)病率為(5～15)/1000個床位日,機械通氣的患者HAP的發(fā)病率是未行機械通氣的 6～20倍[1],是第二種常見的醫(yī)院獲得性感染,占總感染率的 18%,占死亡率的 50%。一項對HAP/VAP肺炎危險因子的多變量分析發(fā)現:年齡＞65歲、氣管插管患者(抑制咳嗽反射及粘液纖毛清除能力受損)、慢性肺部疾病、營養(yǎng)不良、意識抑制水平(致吸入危險因素增加)、新近胸腹部手術史、宿主防御功能受損、接受免疫抑制劑治療、污染的呼吸治療裝置(復蘇氣囊、濕化器、霧化吸入器、聽診器)、重復插管等危險因子。

1.3 衛(wèi)生保健相關肺炎(HCAP) 感染是長期托老機構的老年人的發(fā)病率及死亡率升高的重要原因,肺炎占總感染的 15%～50%。一項研究證實,長期托老機構肺炎的發(fā)病率 69%～115%。有人將長期托老機構獲得性肺炎與CAP進行比較發(fā)現:前者有糖尿病和心血管病的居多,后者為慢性阻塞性肺病史和吸煙史居多。長期托老機構獲得性肺炎者年齡高、死亡率高更明顯,相關危險因子的多變量分析:難以判斷口咽分泌物、健康狀態(tài)惡化和異常事件(騷亂、焦慮、跌倒)是最重要因子。

2.疫苗接種在老年肺炎預防中的意義

200多年前,Jenner首創(chuàng)種牛痘預防天花,直到上世紀 80年代 WHO宣布消滅天花,疫苗接種在傳染病的防治上作出了巨大貢獻。Christenson等的前瞻性研究也表明,接種疫苗組與非接種疫苗者相比(10萬接種者同 16萬未接種者相比較),流感發(fā)病率降低46%;肺炎球菌肺炎降低36%;重癥肺炎球菌感染性疾病降低52%;死亡率降低57%,差別有意義。在冬季流感流行時,幾乎同時可見肺炎球菌感染性疾病。流感病毒感染的同時或其后常常發(fā)生支氣管炎和肺炎,此時的病原菌以肺炎球菌較多。特別是老年人,患流感后可發(fā)生肺炎球菌所致的重癥肺炎,甚至死亡。有這樣的病例,由于二者的罹患出現了死亡人數的增加。因此,合并流感的肺炎球菌感染性疾病的診斷、治療及應用疫苗預防則非常重要。與流感相關肺炎大致分為:①流感病毒肺炎(單純病毒性肺炎);②患流感后發(fā)生的繼發(fā)性細菌性肺炎;③流感病毒和細菌幾乎同時感染、增值的細菌混合型肺炎。另外,流感病毒感染后細菌容易附著于人的上呼吸道粘膜細胞,細菌產生的蛋白酶流感病毒表面血凝素(HA)裂解,出現 HA膜融合活性,細菌感染使流感病毒的感染變得更容易。年齡＞65歲社區(qū)老年人接種流感疫苗后[3],實驗室證實的流感患者數減少50%～60%,肺炎住院率平均降低33%,住院時間也明顯縮短,各種呼吸道感染發(fā)生率降低32%,流感相關病死率降低50%。瑞典卡羅林斯卡大學 Hedlund[4]等對≥65歲的老年人使用流感及肺炎疫苗的臨床效果進行了評估。該研究共納入259627人,經性別和年齡校正后,發(fā)現在疫苗接種后一年內,與未接種組相比,接種組因流感(RR0.68)、肺炎(RR0.78)、侵襲性肺炎球菌疾病(RR0.46)的入院率顯著降低,相關疾病的院內死亡率也降低。流感流行會造成沉重的醫(yī)療負擔,香港一項研究發(fā)現[5],流感在1998年、1999年、2000年、2001年流行季節(jié)引起的額外住院天數分別為2682天、914天、1336天、614天,相當于多增加一個有30張床位的病房,并分別被占用89天、30天、45天和20天。來自美國明尼蘇達州的一項持續(xù)六年的研究報告表明[6],老年人接種流感疫苗后,直接醫(yī)療消耗平均減少73美元。健康成人接種流感疫苗后費用效益比也非常顯著,扣除接種流感疫苗的消耗,平均每人醫(yī)療費用減少23美元。因此,接種流感疫苗會獲得很高的經濟學效益。美國2000年的衛(wèi)生目標中規(guī)定[7],包括年齡＞65歲老年人在內的容易并發(fā)肺炎球菌感染的高危人群,肺炎球菌的接種率應達60%,其1997年年齡＞65歲老年人肺炎球菌疫苗接種率為45.5%,美國覆蓋很廣的公辦老年醫(yī)療保險(Medicare)已將疫苗列入保險之內。流感病毒和肺炎球菌都是呼吸道感染性疾病的病原體,而且在流感感染后易發(fā)生繼發(fā)性的肺炎球菌感染性疾病。因此可以預期,特別是對于老年人,如果同時接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗將會取得較好的預防效果。

3.常用疫苗及應用現狀

3.1 流感疫苗 流感是一個對公共健康影響很大的疾病。流感病毒有A和B兩種類型,A病毒根據 2個表面抗原(血凝素和神經氨酸酶)進一步分成亞型。流感疫苗有兩種,即滅活疫苗和減毒活疫苗。流感病毒滅活疫苗(IVs)主要有三種——全病毒疫苗、裂解苗(化學方式裂解)及亞單位苗(純化表面糖蛋白),主要通過雞胚培養(yǎng)進行大量生產,可用于粘膜免疫或皮下免疫。IVs在預防流感病毒引起的致死率和疾病率方面的有效率是60%～100%[8]。注射流感疫苗后是否會再患流感主要取決于兩方面因素,一是個體間生理免疫狀態(tài)的差異,二是所注射的流感多價疫苗特異性抗原是否與當前流行病毒株特異性抗原匹配,如相匹配,則預防效果是肯定的。但在免疫功能降低的青年和老年及毒株抗原性不匹配的情況下其有效性會減低。老年人群的抗體應答反應常常低于青壯年,但這不單純是年齡因素所決定,而主要是由于老年人多患有潛在性疾病且其免疫力低下造成的,試驗證實健康老年人具有和青壯年相似的免疫應答;流感疫苗對預防老年人住院治療方面的有效率為30%～70%[9]。病例對照研究發(fā)現[10],接種流感疫苗的老年人因急性冠脈綜合癥(ACS)、腦血管事件及肺炎在流感流行季節(jié)的住院率明顯低于未接種者。香港瑪麗醫(yī)院專門針對社區(qū)老年人對流感疫苗的免疫反應進行了一項單盲、隨機、安慰劑對照試驗[11],研究發(fā)現香港社區(qū)老年人對流感疫苗有很好的免疫反應,流感疫苗刺激了老年人保護性血細胞凝集抑制(haemagglutination inhibition,HI)抗體反應,與對照組相比,疫苗組的平均非計劃住院數明顯降低,研究證實了流感疫苗接種的安全性和有效性。通過對社區(qū)人群的調查,發(fā)現流感疫苗預防的入院人數大約占 69%,研究者認為保護性的 HI抗體反應可以解釋老年人非計劃住院率的降低,接受疫苗的老年人比未接種的老年人有較高的 HI抗體滴度。美國被批準通過黏膜途徑來接種流感疫苗。鼻黏膜途徑投藥更加接近于自然感染,避免了注射接種帶來的麻煩,且抗原用量少,即能誘導大量的免疫細胞和炎癥分子產生。同時能夠通過黏膜免疫和系統(tǒng)免疫加強抗流感病毒感染的免疫防御,上呼吸道分泌的抗體是抵抗自然感染的重要因素,sIgA參與保護上呼吸道而血清IgG保護下呼吸道。I型IFN作為流感病毒黏膜疫苗很好的佐劑,能夠在粘膜水平上影響抗原的捕獲,免疫小鼠后有明顯的保護效果。經修飾的肺表面活性物質是一種有效的佐劑,通過刺激粘膜IgA的產生來抵抗流感病毒抗原[12]。流感疫苗應在每年10月中旬至11月中旬流感高峰期之前接種,提倡接種覆蓋與老年人密切接觸的家庭成員及社區(qū)醫(yī)護人員。不同種族、不同年齡和不同教育水平的人群對流感疫苗的使用仍存在差異,這可能是因為不了解其有效性,另外,公眾和醫(yī)療部門也擔心可能出現的副作用。人們普遍關心的是注射流感疫苗后的不良反應。95%疫苗接種者局部和全身反應輕微,通常年輕人較老年人反應重,但嚴重不良反應罕見,與安慰劑相比無統(tǒng)計學差異。滅活流感疫苗最常見不良反應是接種部位的紅腫及疼痛,很少有老年人接種疫苗后出現全身癥狀(如發(fā)熱、乏力、肌肉疼痛、頭痛),很少發(fā)生嚴重的過敏反應(如蕁麻疹、血管性水腫、過敏性哮喘、過敏性和系統(tǒng)性)。對雞蛋過敏,患有感染性疾病,以及格林巴列綜合癥的老年人,不適合接種流感病毒滅活疫苗。我國自 2005年7月1日起禁止肌肉注射免疫中使用氯鹽佐劑,為流感病毒滅活疫苗的研究提出了新的課題——提高流感病毒滅活疫苗的安全性、有效性,以應對流感的爆發(fā)流行。近些年發(fā)展起來的流感病毒滅活疫苗黏膜劑型、DNA疫苗及減毒活疫苗呈現出誘人的前景,但仍需大量的研究工作,如疫苗的安全性、有效性和鼻腔免疫劑量的可控性等問題。

3.2 肺炎球菌疫苗 肺炎球菌病是引起老年人發(fā)病率和死亡率的一個重要原因。從 1990年開始,青霉素耐藥性肺炎球菌(PRSP)的蔓延使肺炎球菌肺炎的治療變得非常困難。對于部分肺炎球菌,以治療合并流感病毒感染的細菌感染為目的,簡單開出處方,以致出現對喹諾酮類藥物的耐藥性,預計今后對肺炎球菌感染性疾病的抗菌藥物選擇將更加嚴格。鑒于上述情況,肺炎球菌感染性疾病的預防變得更加重要。接種肺炎球菌疫苗對社區(qū)獲得性肺炎的效果是肯定的,美國學者Fisman等報道[13],在1999年至2003年因社區(qū)獲得性肺炎而入院治療的 62918例成年人中,僅有12%的患者有明確的肺炎球菌疫苗接種史,與無疫苗接種史的患者相比,死亡率較低,并發(fā)癥較少,住院天數較短,發(fā)生呼吸衰竭的危險較低。

3.2.1 23價肺炎球菌多糖疫苗 23價肺炎球菌多糖疫苗含有高純度 23種最廣泛流行及最具侵入性的肺炎鏈球菌莢膜多糖,此疫苗在3歲以上兒童及成人均產生免疫應答,所產生抗體水平可持續(xù) 5年之久[14]。注射疫苗后可使患者產生被動免疫,防治鏈球菌感染從而減少鏈球菌肺炎的發(fā)生,達到防治的目的。疫苗對肺炎球菌肺炎的直接預防效果仍有爭議,但對侵襲性肺炎球菌感染性疾病卻具有明顯的預防效果(56%～81%)。從基礎疾病和不同年齡方面來看,預防效果依次為:糖尿病患者84%;冠狀動脈疾病患者73%;充血性心衰患者69%;COPD患者65%;脾摘除患者77%;65歲以上老年人 75%。而且,由于疫苗接種所帶來的消減醫(yī)療費的效果也很明顯。為此,美國極力建議 65歲以上老年人、患有慢性心肺疾病、糖尿病、無脾癥的(5～64)歲成人、兒童接種疫苗。關于安全性,1/3以下接種者產生輕度的局部反應,這些反應幾乎都在2日內減輕,嚴重的副作用極為少見,只有75歲以上的老年人的有效期要短一些。再次接種時雖有時局部反應強烈,但在美國,目前推薦 65歲以下進行初次接種,經過5年以上,現在65歲以上者和腎臟病、血液系統(tǒng)的惡性腫瘤、免疫低下狀態(tài)、無脾癥者應再次接種。

3.2.2 肺炎球菌多糖蛋白結合疫苗 歐美國家對肺炎球菌多糖 -蛋白結合疫苗的研制已從最初的單價結合疫苗發(fā)展到 11價結合疫苗,其中美國惠氏公司研制的 7價肺炎球菌結合疫苗(使 7種血清型的多糖體與白喉抗原等結合,PCV7)于2000年通過美國FDA批準上市,成年人可以通過接種該疫苗來預防肺炎球菌感染,同時這種疫苗也是第一種用于嬰兒和幼童預防肺炎球菌的疫苗。

3.2.3 肺炎球菌蛋白疫苗 肺炎球菌多糖蛋白結合疫苗 PspA(pneumococcal surface protein A)或 Psp C、PsaA(pneumococcal surface adhesin A),這些被稱作neu-moridin的蛋白抗原無疑能提高對嬰幼兒、老年人的保護性,但該疫苗價格昂貴,發(fā)展中國家很難承受,而且也存在含有大量的載體蛋白,可能引起的免疫抑制或超負荷問題,Psp A僅需要提取 2～3種蛋白即可保護所有型的肺炎球菌感染。因此,它被認為是制造成本低,有望作為第三代肺炎球菌疫苗在全世界廣泛使用。

4.展望

4.1 呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的研究及發(fā)展已被WHO列為全球最優(yōu)先發(fā)展的疫苗之一。目前 RSA疫苗研究主要集中于亞單位疫苗、減毒活疫苗、DNA疫苗等。RSA自然感染不能產生完全且持久的保護作用,所以研制其疫苗的主要現實意義是預防此病毒的下呼吸道疾病[15]。

4.2 近年來,對肺炎衣原體(Cpn)免疫性和病理學的分子與細胞基礎的最新認識以及基因研究對 Cpn代謝的新認識,將有助于肺炎衣原體減毒活疫苗的成功研制[16]。

4.3 在2002年初,有報道稱美國已成功合成了抗金黃色葡萄球菌的疫苗。雖然這一進展的效果尚不能完全肯定,但是這無疑給人以希望,人們都盼望能夠通過增強宿主的免疫應答來對這些病原菌的感染進行部分或整體的控制[17]。

4.4 PRSP和肺炎球菌疫苗 PRSP是新增的一個難題,近年來,如果包括中等度耐藥菌株在內,大約 60%分離株對青霉素耐藥,但 PPV 23、PVC7也幾乎都涵蓋了這些血清型。疫苗對于肺炎球菌感染是最有效的預防手段。美國有報告稱,由于疫苗的普及,出現了疫苗中含有的血清型以外的血清型菌株所致肺炎感染性疾病增加和這些型株對青霉素產生耐藥性,再次為肺炎球菌疫苗的研究進展提出了新的挑戰(zhàn)。

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