樹突狀細胞與肝臟疾病的研究進展

邢利和,張麗欣,張麗麗

樹突狀細胞 (dendritic cell,DC)首次由 Steinman和 Cohn于 1973年發(fā)現(xiàn)[1],因其細胞形態(tài)上具有眾多樹突狀突起而得名。DC是具有強提呈抗原功能的專職抗原提呈細胞 (antigen pressenting cells,APC)。大量研究表明,造成肝臟疾病患者機體免疫功能低下或產(chǎn)生免疫耐受的原因與患者 DC的功能缺陷有關(guān)。本文就DC在肝臟疾病中的特點及在治療方面的研究進展作一綜述。

1 DC的特點

1.1 DC的來源和分布 體內(nèi) DC均起源于多能干細胞,主要可分為髓系 DC(myebiod,DC1)和淋巴系 DC(lymphoid,DC2)兩大類。DC可從骨髓或外周血單核細胞中誘導(dǎo)產(chǎn)生,DC1與單核細胞、粒細胞有共同的祖細胞,DC2與 T細胞和 NK細胞有共同的前體細胞[2]。DC在人體中分布廣泛,除了大腦、角膜外幾乎全身各組織器官均有分布。根據(jù)其不同的發(fā)育階段和特點,DC可分為以下幾種:(1)DC祖細胞 (progenitor DC):存在于骨髓和肝臟;(2)DC前體細胞(precuror DC):存在于血液中,如外周血和臍血;(3)未成熟 DC(immature DC):細胞在局部組織分化,主要存在于外周組織;(4)成熟 DC(mature DC):離開外周組織并通過血液和淋巴遷移到淋巴組織[3-4]。因此,DC處于一個動態(tài)的發(fā)育過程中,每一階段都有不同的功能、動力學(xué)特點。

1.2 DC的分化發(fā)育 DC由骨髓進入外周組織時通常以未成熟形態(tài)存在。它的發(fā)育主要經(jīng)過三個階段:未成熟階段、成熟階段和凋亡階段。當(dāng)抗原或病原體進入機體,局部的 DC可通過細胞表面的受體識別微生物糖原分子、核酸,感知病原體的入侵[5-6]。DC分別通過組織相容性復(fù)合體 (MHC)Ⅰ類和Ⅱ類限制性途徑遞呈內(nèi)源性和外源性抗原。隨著抗原被吞噬,未成熟 DC開始向成熟方向演變,成熟DC從細胞胞體的各個方面伸出約 10μm的突起,并具有活躍的運動能力,吞噬能力降低而游走能力加強,表達出針對淋巴組織產(chǎn)生的趨化因子的受體。此時 DC成熟指標(biāo) CD83逐漸呈高表達,同時包括MHCⅠ類、MHCⅡ類分子在內(nèi),CD86、CD80、CD40等輔助刺激因子和黏附分子的表達也有增加[7-8],它們高效地將抗原傳遞給 T細胞,使 T細胞活化。DC和 T淋巴細胞相互作用后進入成熟第三階段,即發(fā)生凋亡,完成發(fā)育。

1.3 DC作為專職 APC具有的特點和免疫學(xué)功能 (1)成熟 DC可高水平表達MHC分子、協(xié)同刺激分子 B7、CD40等,并分泌多種細胞因子和趨化因子,使得其可以直接活化未致敏的 T細胞,激發(fā)機體免疫應(yīng)答;(2)可表達參與抗原攝取和轉(zhuǎn)運的特殊膜受體;(3)能有效攝取和處理抗原,然后遷移至 T細胞區(qū);(4)抗原提呈效率高,少量抗原和少量 DC即可激活 T細胞;(5)參與天然免疫和 T細胞亞群分化:髓系 DC產(chǎn)生細胞因子白介素 -12(IL-12),誘導(dǎo)輔助性 T細胞(Thl)分化,淋巴系來源的 DC以一種不依賴于 IL-4的方式誘導(dǎo) Th2分化;(6)誘導(dǎo)免疫耐受:淋巴系來源的 DC主要參與中樞和外周的免疫耐受,髓系 DC通過排除自身應(yīng)答性克隆參與中樞免疫耐受的誘導(dǎo)。外周血 DC也可攜帶外來抗原進入胸腺,并由胸腺 DC實現(xiàn)對某些外來抗原的體內(nèi)致耐受作用。因此可以說 DC是機體免疫應(yīng)答的主要啟動者,在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[2]。

2 DC與肝病

2.1 DC與慢性病毒性肝炎

2.1.1 DC與 HBV感染的關(guān)系 很多研究顯示,HBV感染與 DC功能缺陷有關(guān),表現(xiàn)為免疫應(yīng)答低下或缺失,機體對病毒產(chǎn)生免疫耐受,不能有效地清除病毒。汪曉鶯等[9]研究發(fā)現(xiàn),慢性乙型肝炎患者相同數(shù)量的前體細胞經(jīng)誘導(dǎo)分化形成 DC數(shù)量明顯減少,成熟度不高,細胞表面的MHCII類分子、協(xié)同刺激分子均較正常人明顯下降;同時,慢性乙型肝炎患者 DC刺激同種異體淋巴增殖能力顯著減低,證明慢性乙型肝炎患者 DC功能處于抑制狀態(tài)。HBV感染的 DC1經(jīng)洗滌后,清除細胞表面 HBV,體外培養(yǎng)仍可以產(chǎn)生 HBV DNA,電鏡下可見病毒顆粒,提示 DC中有 HBV復(fù)制,導(dǎo)致病毒逃避免疫攻擊和病毒持續(xù)感染[10]。然而,鄭曲波等[11]研究發(fā)現(xiàn):慢性重型乙型肝炎患者外周血DC免疫功能亢進,免疫刺激能力也較高。另外,有研究認(rèn)為,并不是 DC的所有免疫功能與 HBV感染有關(guān)。范春蕾等[12]報道,DC非病毒特異性免疫與肝炎病毒清除無關(guān),也不是 HBV持續(xù)感染的原因。另有研究者認(rèn)為,DC產(chǎn)生 HBsAg特異性殺傷性 T淋巴細胞 (CTLs)和 Th1型免疫反應(yīng),可能在 HBV感染中起重要作用[13]。

2.1.2 DC與 HCV病毒感染的關(guān)系 在HCV感染中,大部分學(xué)者認(rèn)為 DC免疫功能缺陷,協(xié)同刺激功能下降,導(dǎo)致 T細胞免疫應(yīng)答反應(yīng)削弱,使 HCV持續(xù)感染。Susanne等[14]從 HCV感染的單核細胞中分離的 DC,發(fā)現(xiàn)其呈遞功能消失,對成熟刺激沒有反應(yīng);從 DC細胞表面標(biāo)志物和抗原呈遞能力中可見 DC保持不成熟的狀態(tài);DC的協(xié)同刺激能力比健康人單核細胞 DC減弱;而經(jīng)過抗病毒治療后,清除 HCV的 DC與健康組表現(xiàn)相似,相應(yīng)DC表型的表達得以上調(diào)。關(guān)于 DC和HCV如何相互作用,學(xué)者研究不完全一致。Dolganiuc等[15]在研究 HCV感染的DC和健康組的 DC中,發(fā)現(xiàn)兩者表型標(biāo)志和凋亡相似,而 IL-10 HBV感染組較健康組升高,IL-12減低,說明 HCV感染是通過 IL-10上調(diào)和 IL-12下調(diào),來抑制 DC協(xié)同刺激的功能。Sarobe等[16]認(rèn)為 HCV結(jié)構(gòu)蛋白通過抑制腫瘤壞死因子(TNF)-α和 CD40而削弱 DC成熟,且通過影響 CD4+和CD8+T細胞而抑制體內(nèi)細胞免疫應(yīng)答。但是,有部分學(xué)者的研究并不支持 DC與 HCV感染存在關(guān)系。Longman等[17]研究慢性HCV感染者的 DC功能狀態(tài)時,發(fā)現(xiàn) HCV感染的 DC有典型成熟表型的表達,能夠啟動宿主 T淋巴細胞反應(yīng),也能刺激流感病毒記憶 T細胞。故認(rèn)為在 HCV發(fā)病機制中,DC的作用有待進一步研究。

2.2 DC與肝硬化 Kim等[18]在原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)的研究中發(fā)現(xiàn),與慢性丙型肝炎 (CHC)和正常人相比,DC表面抗原人類白細胞抗原 -DR(HLA-DR)、CD86、IL-12和 IL-10的產(chǎn)生無差異,但 DC在混合淋巴細胞反應(yīng)(MLR)中的刺激能力降低,同時 DC刺激產(chǎn)生的一氧化氮 (NO)水平明顯增高。NO被認(rèn)為可通過抑制多種酶的作用而損傷正常組織,因此 NO的產(chǎn)生可打破自身耐受,在 PBC的發(fā)病中起重要作用,提示調(diào)節(jié) DC的功能和控制 NO的產(chǎn)生,可以改善 PBC的治療效果。Ciesek等[19]發(fā)現(xiàn)在 PBC發(fā)展的各個階段中,在碎屑樣壞死區(qū)有 DCs的檢出,特別是在 PBC的后期,DCs的聚集說明 PBC的自身免疫性組織損傷不僅局限在膽管中,而且彌漫于肝實質(zhì)中。同時另有 26例 PBC與 11例 CHC和 10例大膽管阻塞的病例相對照研究中發(fā)現(xiàn),PBC中 DC活性的增加可能是導(dǎo)致其免疫異常的原因[20]。

2.3 DC與肝癌 研究發(fā)現(xiàn),在肝癌患者中 DC細胞功能存在缺陷,肝癌患者局部淋巴結(jié)內(nèi)成熟 DC細胞比例明顯異常[21]。許多研究利用專職抗原提呈細胞的免疫激活作用對肝癌患者進行免疫治療。利用DC提呈腫瘤衍生抗原給免疫系統(tǒng)有多種途徑:(1)利用未成熟 DC的主動攝取機制,將腫瘤溶解物或純化蛋白與未成熟DC共同培養(yǎng),或?qū)⑽闯墒?DC注射到局部治療后壞死的腫瘤組織內(nèi),使腫瘤蛋白多肽與 MHC-Ⅰ和 MHC-Ⅱ分子結(jié)合,激活CD8+和CD4+T細胞[22-25]。 (2)利用質(zhì)?；虿《据d體轉(zhuǎn)染腫瘤抗原的基因工程 DC疫苗使 DC呈遞腫瘤抗原。(3)通過聚乙烯乙二醇或電融合技術(shù),制備腫瘤細胞與 DC融合疫苗,此融合細胞疫苗既表達全腫瘤蛋白,也表達必需的免疫活化分子。

2.4 DC與肝移植 肝移植易形成耐受與白細胞微嵌合體的形成有關(guān),即受體內(nèi)同時存在供體與受體的造血淋巴細胞,包括供體的肝 DC。肝 DC可以調(diào)節(jié)宿主抗移植物免疫反應(yīng)[26]。供體肝 DC在大鼠肝移植受體中能自我繁殖,這些供體來源的DC可能誘導(dǎo)供體的特異性耐受。Khanna等[27]將骨髓 DC和肝 DC局部皮下注射到同種異體鼠體內(nèi),結(jié)果顯示兩種細胞都能歸巢到淋巴結(jié)和脾臟的 T細胞依賴區(qū),但肝 DC誘導(dǎo) Th2細胞擴增,這可能是肝移植易形成耐受的主要原因,而骨髓 DC僅誘導(dǎo) Th1細胞大量增生。在小鼠肝移植實驗中,供體肝 DC可以在受體次級淋巴組織內(nèi)選擇性產(chǎn)生 IL-10,而骨髓來源 DC則產(chǎn)生 INF-γ,不產(chǎn)生 IL-10[28]。在移植前給予供體肝 DC前體可以延長移植物的存活時間。不成熟狀態(tài)的肝 DC因缺少共刺激分子,激活幼稚型同種異體T細胞能力弱及選擇性誘導(dǎo) Th2反應(yīng),故在肝移植耐受中起重要作用。肝 DC還可以通過凋亡配體、受體途徑誘導(dǎo)宿主激活的T細胞凋亡來誘導(dǎo)肝移植耐受[29]。

3 DC的臨床研究

3.1 DC與肝炎疫苗 由于 DC能激活細胞免疫,利用 DC制備肝炎病毒核心疫苗治療慢性肝炎病毒感染,已成為當(dāng)前免疫學(xué)科熱點之一。有研究發(fā)現(xiàn),DC的功能與注射乙型肝炎疫苗的反應(yīng)性有關(guān)[30]。他們以 HBV-Tg小鼠模型為研究對象,觀察完全氟氏乳化的乙型肝炎疫苗免疫治療的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn) DC功能良好的 23只 HBV-Tg小鼠的 HBsAg在疫苗治療后完全轉(zhuǎn)陰,HBV DNA水平下降;而 DC功能不良的 19只小鼠則完全沒有反應(yīng);此外,DC功能良好的小鼠 DC均有 MHC-II和 CD86表達上調(diào)及 IL-12產(chǎn)生增加,提示 DC的活化程度較 HBV標(biāo)志物更有助于預(yù)測疫苗治療的療效。Racanelli等[31]報道,轉(zhuǎn)染 HCV的DC能誘導(dǎo)和抗病毒免疫相互啟動,這有助于合理設(shè)計疫苗對抗 HCV。焦栓林等[32]在運用自體 DC疫苗治療慢性乙型肝炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn),在體外誘導(dǎo)擴增的自身 DC細胞,經(jīng) HBsAg致敏后皮下回輸,可以有效抑制 HBV的復(fù)制,減少血內(nèi)病毒載量,清除 HBeAg和促進 HBeAg/抗 HBe的血清轉(zhuǎn)換;DC與其他抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用,能增強機體應(yīng)答能力,達到快速消除病毒的效果。李用國等[33]在 DC疫苗注射治療慢性乙型肝炎時,發(fā)現(xiàn) DC疫苗有可能活化慢性乙型肝炎患者的免疫反應(yīng),對其治療有一定療效。

3.2 DC與肝癌 許多研究利用專職抗原提呈細胞的免疫激活作用進行免疫治療。目前報道的 DC回輸治療肝細胞癌(HCC)的臨床研究均是利用腫瘤、腫瘤溶解物或多肽與 DC混合制備自體腫瘤特異性 DC疫苗,以激活針對腫瘤抗原的免疫反應(yīng)。Ladhams等[22]最早報道的一項研究中,使用未成熟 DC體外與自體腫瘤抗原及粒 -巨噬細胞集落刺激因子、IL-4共同培養(yǎng)后皮內(nèi)注射治療 2例 HCC患者,1例減緩了腫瘤生長。未成熟細胞的主要功能是攝取抗原,隨后逐步成熟,吞噬活動減弱,活化 T細胞的表面分子上調(diào),并歸巢至淋巴結(jié),活化T細胞的細胞因子如IL-12 p70分泌增多。但未成熟 DC注射后在體內(nèi)成熟程度尚不清楚。Lee等[24]報道 31例進展期 HCC患者進行自體腫瘤溶解物致敏的 DC疫苗經(jīng)靜脈注射治療,14例患者接受每周 1次共5次沖擊治療,17例患者在沖擊治療后還接受每月 1次的進一步治療,結(jié)果顯示該療法安全,4例患者部分反應(yīng),17例疾病穩(wěn)定,推進治療的患者 1年生存率明顯提高,治療患者 1年生存率較歷史對照差異有統(tǒng)計學(xué)意義,顯示出較好臨床效果。郭運芬等[34]研究發(fā)現(xiàn)肝癌患者外周血單核細胞來源的 DC細胞可以具有成熟的細胞形態(tài)和表型,適用于 DC的免疫治療。

3.3 DC與肝移植 有研究顯示,處于HBV臨床清除狀態(tài)的肝移植受體術(shù)后外周血單個核細胞 (PBMC)來源 DC仍存在增殖、成熟度、細胞表型和形態(tài)等異常,導(dǎo)致提呈 HBsAg的能力低下[35]。而影響 DC提呈 HBsAg能力的因素有術(shù)前HBV復(fù)制狀態(tài)、術(shù)后時間、術(shù)后 PBMC HBV DNA載量及術(shù)后預(yù)防 HBV再感染的方案。同時還觀察到,肝移植受體術(shù)后PBMC來源 DC經(jīng)甘露糖受體介導(dǎo)的抗原捕獲能力正常。這可能是因為受體途徑是DC捕獲抗原的特異性途徑,受抗原水平影響較小。而 DC對 HBsAg的捕獲是通過液相巨胞飲途徑進行,此種途徑要求很高的抗原水平,因此在水平較低或 DC缺陷時,巨胞飲途徑對可溶性抗原內(nèi)吞不足使其不能被有效提呈給 MHC分子[36]。而目前有可能在肝移植術(shù)后,利用抗病毒治療、免疫佐劑、轉(zhuǎn)基因技術(shù)等方法來進一步降低 HBV負載量,增加 DC對 HBsAg的捕獲,上調(diào) DC共刺激分子的表達,增強 DC刺激 T、B淋巴細胞的能力,達到重建肝移植受體針對 HBV的主動免疫目的。Bienzle等[37]報道,以 3-脫乙酰單磷酸脂 A(MPL)和 Quillaja saponaira(QS21)為佐劑,與乙肝疫苗制成乳劑以增加抗原提呈細胞對疫苗的捕獲,使對肝移植受體的乙肝疫苗接種成功率提高。

縱觀近年來的研究發(fā)現(xiàn),DC與慢性肝臟疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。DC作為強提呈抗原功能的專職抗原提呈細胞在抗感染免疫中發(fā)揮重要作用,相信隨著DC分子免疫機制的進一步闡明,DC必將成為治療慢性肝病的一種有效方法。

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