加替沙星制劑藥物研究進(jìn)展

孫支芳 岳書華 易發(fā)紅

加替沙星是一種新型氟喹若酮類抗菌藥物,與其他氟喹偌酮類抗菌藥物相比,有許多優(yōu)點(diǎn),包括:優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)和藥效特癥,可口服、靜脈注射,組織穿透力強(qiáng),用藥次數(shù)少(1次/d);副作用少,藥物配伍禁忌少,抗菌譜廣,具有比左氧氟沙星強(qiáng)的抗革蘭陽(yáng)性菌活性,同時(shí)具有比其他氟若酮強(qiáng)的抗革蘭陽(yáng)性菌(綠膿稈菌例外)活性,對(duì)非典型原菌,如軍團(tuán)菌、衣原體、支原體有優(yōu)良的抗菌活性,是控制呼吸道、泌尿生殖道及皮膚組織感染的良好藥物。

1 外用制劑

1.1 滴鼻劑 目前用于治療鼻炎,副鼻竇炎的滴鼻液種類比較單一,常用的滴鼻劑抗菌力不強(qiáng),易引起過(guò)敏反應(yīng)或多發(fā)性神經(jīng)炎。鑒于鼻咽部感染以金葡球菌為主且伴有厭氧菌感染,以?shī)W硝唑和加替沙星為主藥,研制奧硝唑加加替沙星滴鼻液,用于治療鼻咽、副鼻竇炎療效顯著。

取體重為 1.5～2 kg的健康兔五只,以生理鹽水做為對(duì)照,將 0.1ml本品滴入家兔左側(cè)鼻孔,將右側(cè)鼻孔滴入 0.1 m l的生理鹽水,連續(xù) 7 d記錄家兔鼻黏膜的反應(yīng)情況,結(jié)果均無(wú)充血紅腫現(xiàn)象,顯示本品對(duì)家兔鼻腔無(wú)刺激性反應(yīng),五名健康的自愿受試者(均簽署了知情同意書),3次/d,每次兩滴,連續(xù) 7 d,結(jié)果均無(wú)不適感,本試驗(yàn)在處方設(shè)計(jì)上選用了臨床上公認(rèn)的療效較好,不良反應(yīng)少的藥物,奧硝唑及加替沙星作為主藥,因而分別具有較強(qiáng)的搞病菌、抗厭氧菌、抗多種革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌作用,從藥效學(xué)角度分析,具有協(xié)同作用,從而有效快速治療各種致病菌所至的鼻炎、副鼻竇炎等常見病,值得在基層醫(yī)院推廣運(yùn)用[1]。

1.2 滴耳劑 急性彌漫性中外耳炎是耳科的常見病,是由細(xì)菌感染所致常見且伴霉菌感染,根據(jù)臨床需要,筆者選用第四代氟喹諾酮類抗菌藥物加替沙星與抗霉菌藥物甲硝唑配制復(fù)方加替沙星滴耳液。臨床效果顯著,處方:加替沙星2 g,甲硝唑 10g,甘油 300 g,70%的乙醇加至 1000m l。處方中加替沙星為第四代氟喹諾酮類新藥,其抗菌普廣且強(qiáng),甲硝唑主要抗霉菌炎性藥,處方中加入乙醇可以增加藥物的穿透性,充分發(fā)揮其藥效,而甘油可以延長(zhǎng)藥物在病灶滯留的時(shí)間,降低乙醇的刺激性[2]。

1.3 婦科拴 當(dāng)今女性泌尿生殖感染為多種病菌侵蝕,如逐項(xiàng)治療,則用藥繁瑣,周期偏長(zhǎng),不良反應(yīng)增加,耐藥概率升高,療效不甚理想,患者苦不堪言,以加替沙星 20 g,奧硝唑 20 g,甘油 120g,硬脂酸聚烴氧(40)酯(5-40)適量,共制成 100粒治療婦科非特異性生殖感染,(NS-GI)以加替沙星和奧硝唑?yàn)橹魉幹泼駤D科栓,供局部使用,發(fā)揮良好的協(xié)同作用,并可有效延緩耐藥性產(chǎn)生,局部用藥使得主藥更多的集中在病灶部位,藥效遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于口服或者注射同一種同劑量的藥品,且避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)及胃腸關(guān)卡效應(yīng)[3]。

1.4 殼聚糖凝膠 處方:加替沙星、谷氨酸鋅各 5 g、月桂氮棹酮 15.0 g、卡波姆 20 g、甘油 40 g三乙醇胺適量,純化水加至 1000 g即得乳白色的透明凝膠分裝于塑料盒內(nèi),用于敏感致病微生物引起皮膚及組織感染,處方中加替沙星具有抗菌抗炎作用。谷氨酸鋅具有收斂作用,并能參與體內(nèi)多酶的合成,增強(qiáng)免疫功能,促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和傷口愈合作用,兩藥聯(lián)用起色同作用。本凝膠具有無(wú)油膩感,易涂展,粘附力強(qiáng),粘滯性好,對(duì)皮膚無(wú)刺激性,給藥方便等特點(diǎn)[4]。

1.5 陰道泡騰片 泡騰片能克服栓劑的缺點(diǎn),并可使藥物能均勻地分布在陰道內(nèi)壁和宮頸黏膜,有利于提高療效,劉瑩珍用鹽酸加替沙星 100 g,硝酸益康唑 500 g,碳酸氫鈉 108 g,酒石酸氫鉀 180 g,酒石酸 54g,淀粉 30 g,共制成 1000片。治療各種陰道炎 42例,總有效 100%,處方內(nèi)含的酸源和氣源與水接觸時(shí),迅速反應(yīng)生成二氧化碳,使本品在極短的時(shí)間內(nèi)崩解藥物隨泡沫均勻釋放,增加了搖物與陰道宮頸黏膜的接觸,使藥物能滲入黏膜皺褶深部,并且對(duì)陰道無(wú)明顯刺激性及毒性[5]。

1.6 潰瘍膜劑 加替沙星是新一代喹諾酮類強(qiáng)效廣譜抗菌藥,與其他同類搖物相比,在保持對(duì)革蘭陰性菌的強(qiáng)大作用基礎(chǔ)上,對(duì)增強(qiáng)了抗革蘭陽(yáng)性菌的作用,同時(shí)對(duì)厭氧菌也較強(qiáng),但口服可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。加替沙星在口腔內(nèi)被唾液所包圍,有相當(dāng)部分藥物隨唾液流去,影響了病灶藥物有效濃度的維持,為此以加替沙星 5g,地塞米松 0.1g,殼聚糖 50 g,甘油 25g,稀醋酸適量加純化水配成 1000 g制成復(fù)方加替沙星膜,穩(wěn)定性良好,臨床應(yīng)用總有效 97.50%,治療口腔潰瘍提供一種較好理想的新制劑,使用方便,適用于口腔潰瘍患者使用[6]。

1.7 黏貼膜 口腔潰瘍?yōu)榕R床常見病,根據(jù)臨床吸引研制了復(fù)方加替沙星黏貼膜,以加替沙星 1 g,丁卡因 0.5 g,地塞米松鈉 0.5,羧甲基釬維素鈉 8 g,聚乙稀醇 10 g,聚山梨醇酯-80,甘油、嬌味劑純化水適量制成膜片,在復(fù)方加替沙星黏貼膜中,加替沙星為氟喹諾酮類抗菌藥物對(duì)口腔潰瘍治療效果明顯,組方中加入適量地塞米松可減少組織滲出并有抗毒作用,能有效緩解局部癥狀,丁卡因有局部麻醉作用,能有效緩解疼痛癥狀。該膜在局部溶解快,組織相容性好,可自行吸收不影響組織愈合,無(wú)刺激性,臨床應(yīng)用中未出現(xiàn)不良反應(yīng)[7]。

1.8 滴眼液 加替沙星是化學(xué)合成的抗菌藥物,該藥物在體內(nèi)具有作用時(shí)間較長(zhǎng),組織轉(zhuǎn)運(yùn)較好,生物利用度較高等藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),且抗菌譜廣,副作用小,不易產(chǎn)生耐藥性?；衔镆兹苡谒?穩(wěn)定性好,光毒性小,目前臨床上常用劑型為注射液和口服制劑,由于其優(yōu)良的藥用范圍,以處方:加替沙星2 g,氯化鈉 8.5 g,苯扎溴銨適量,PVP(k-30)適量,注射用水加至 100ml,制備加替沙星滴眼液合格后滅菌分裝即得。規(guī)格為每支 10m l,以高分子材料 PVP為釋藥制成的眼用制劑滴入眼內(nèi)后,可在眼球表面形成一層較薄的膜,從而使藥物在眼部維持相對(duì)較長(zhǎng)的治療時(shí)間,療效加強(qiáng),由于緩釋作用,藥物的應(yīng)用次數(shù)減少,即保證了效果又方便患者[8]。

1.9 緩釋滴眼液 緩釋滴眼液能克服眼液缺點(diǎn),可以提高局部治療效果,減少全身給藥的不良反應(yīng),降低成本,張志偉以鹽酸加替沙星 2 g,氯化鈉 8.6 g,羥苯乙酯 0.3 g,聚乙稀吡咯烷酮(PVP)40g,注射用水加至 100m l,采用高分子材料聚乙稀吡咯烷酮(PVP)作為藥物載體制成緩釋滴眼液效果良好,提高治療效果,減少全身給藥的不良反應(yīng)[9]。

1.10 凝膠劑 以甲殼胺作凝膠基質(zhì)制備甲磺酸加替沙星凝膠。用于敏感菌所致的皮膚軟組織細(xì)菌感染性疾病,如毛囊炎、癤腫、膿皰病、外傷感染及濕疹感染等。本制劑質(zhì)量容易控制,應(yīng)用方便,具有水溶性,無(wú)油膩性特點(diǎn)[10]。

1.11 眼用凝膠 將加替沙星眼藥水添加透明質(zhì)酸鈉制成的凝膠與加替沙星滴眼液比較,淚液、角膜與房水中藥物濃度明顯升高,表明加替沙星眼用凝膠在淚液及角膜房水中藥物可保持一個(gè)更高的水平,作用時(shí)間延長(zhǎng),具有良好的市場(chǎng)前景。加替沙星不僅對(duì)革蘭陰性菌有很好的抗菌作用,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、支原體以及分枝桿菌等也有較好的抗菌作用,而且?guī)缀鯖](méi)有的光敏副反應(yīng)[11]。

1.12 涂膜劑 以加替沙星為主,采用殼聚糖為膜劑,制成加替沙星膜劑,經(jīng)臨床 68例毛囊炎、癤腫的患者,治愈 57(83.8%),顯效 6例(8.8%),好轉(zhuǎn) 2例(2.9%),無(wú)效 3例,總有效率 92.3%,殼聚糖是天然帶正電荷高分子電解貭,可以提高藥物的溶解度和生物利用度,本身又具有促進(jìn)傷口愈合作用,本制劑即加替沙星涂膜劑質(zhì)量穩(wěn)定,無(wú)刺激性,涂抹后形成的膜成膜性好,保濕性好,可用于臨床治療細(xì)菌性感染皮膚病[12]。

2 內(nèi)服制劑

2.1 分散片 目前加替沙星上市的品種主要有片劑、膠囊。分散片是近年發(fā)展起來(lái)的一種口服緩釋劑型,其能迅速崩解成均勻的粘性混懸液。由于其服用方便,尤其適合老幼和吞服固體困難的患者,加之其具有吸收快,生物利用度高等特點(diǎn),其制劑工藝與普通片劑相同,基于以上原因,研制了加替沙星分散片以增加用藥選擇。以加替沙星 100 g,微晶纖維素 47.5 g,CMS-Na10 g,PVP15 g,微粉硅膠 1.5 g,硬脂酸鎂1.0g,制 1000片。通過(guò)篩選崩解劑、填充劑,分散片與普通片崩解時(shí)限的比較,分散片除了具有普通片作為固體劑的優(yōu)點(diǎn)外,其遇水可迅速崩解為細(xì)小顆粒,可以直接沖服,比普通片服用更為方便[13],

3 注射劑

加替沙星注射劑用于臨床急癥、重癥和無(wú)法口服給藥患者。處方加替沙星 200 g,山梨醇,制成 1000瓶。本制劑經(jīng)強(qiáng)光照射、高溫、低溫等影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn),留樣考察36個(gè)月,表明本品性狀、溶液的澄明度與顏色、水分、酸度、有關(guān)物質(zhì)、含量等指標(biāo)均無(wú)明顯變化。說(shuō)明該注射劑穩(wěn)定性好,室溫貯存期長(zhǎng),有利于保管及臨床應(yīng)用[14]。

4 結(jié)論

加替沙星是化學(xué)合成的抗菌藥物,該藥物在體內(nèi)具有作用時(shí)間較長(zhǎng),組織轉(zhuǎn)運(yùn)較好,生物利用度較高等藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),且抗菌譜廣,副作用小,不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn),國(guó)內(nèi)學(xué)者先后研制了 14種新制劑,這些制劑或者減少給藥次數(shù),減輕副作用;患者使用方便,容易接受。

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