肝素抗動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展

許富康 郭航遠(yuǎn)

(紹興市人民醫(yī)院,浙江 紹興 312000)

肝素具有抗凝作用,可抑制血栓形成、促進(jìn)血栓溶解,降低血栓栓塞性疾病的發(fā)生及改善患者的預(yù)后,已作為急性心肌梗死等血栓栓塞性疾病的預(yù)防及有效治療用藥[1]。此外,肝素還具有抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增殖[2]、調(diào)節(jié)血脂代謝[3]、保護(hù)血管內(nèi)皮[4]等作用。應(yīng)用肝素抗動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)新的研究?jī)?nèi)容。本文就肝素抗動(dòng)脈粥樣硬化的依據(jù)和可能機(jī)制作一綜述,為臨床使用提供依據(jù)。

1 肝素的藥理作用

肝素是酸性黏多糖,為線性陰離子聚電解質(zhì),由結(jié)構(gòu)不一,帶有很強(qiáng)負(fù)電荷鏈所組成的一族化合物。肝素與血漿中的抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)結(jié)合,通過(guò)抑制凝血因子如Ⅻa、激肽釋放酶、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa、和Ⅻa等的激活而產(chǎn)生強(qiáng)大的抗凝作用。目前肝素主要用于深靜脈血栓、肺栓塞、急性心肌梗死等血栓栓塞性疾病的治療。研究發(fā)現(xiàn),肝素具有抗凝活性的部分僅占其1/3,對(duì)抗凝血酶有高親和力,其余2/3抗凝血活性微弱,但具有其他非抗凝生物活性。

2 肝素與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是慢性炎癥性疾病。血脂異常(高膽固醇、高低密度脂蛋白等)、高血壓、糖尿病等多種危險(xiǎn)因素參與其發(fā)病。血管內(nèi)皮損傷、炎癥細(xì)胞入侵、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖等一系列的過(guò)程最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成。

肝素除具有抗凝作用外,還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期小劑量肝素應(yīng)用可降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者死亡率。Bottiger等[5]報(bào)道將91例冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者分成2組,分別接受肝素治療(20000U/次,每周2次;n=46)和非藥物治療(n=45),6年后肝素組7例出現(xiàn)心肌梗死,死亡1例,均較對(duì)照組低(分別為10例和6例)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。Graham等[6]將40只高脂飲食兔子分成2組,分別接受肝素(10～25mg/只·d)和非藥物對(duì)照治療,喂養(yǎng)8周解剖后發(fā)現(xiàn),肝素組3只出現(xiàn)大體的動(dòng)脈粥樣硬化改變,較對(duì)照組15只明顯減少(P＜0.01)。Constantingdes等[7]發(fā)現(xiàn)肝素具有抑制已形成動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。Pilcher等[8]發(fā)現(xiàn)肝素具有對(duì)動(dòng)脈內(nèi)膜剝除后形成的動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)作用。Grossman等[9]發(fā)現(xiàn)肝素類似物亦顯示抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成作用。

3 肝素抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

3.1 抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移 平滑肌細(xì)胞遷移到血管內(nèi)膜下及隨后的增殖在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起重要作用[10]。Clowes等[2]研究肝素對(duì)球囊引起的頸動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后的大鼠平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的影響,結(jié)果顯示在動(dòng)脈內(nèi)膜損傷后短期(7天)給予肝素靜脈注射治療可明顯抑制平滑肌細(xì)胞的有絲分裂,抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。Pukac等[11]體外研究亦顯示肝素對(duì)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖具有抑制作用。H?mmerle等[12]報(bào)道肝素對(duì)人血管平滑肌細(xì)胞的遷移亦具有抑制作用。Chan等[13]研究肝素對(duì)手術(shù)獲取的人血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝素可明顯抑制平滑肌細(xì)胞的增殖,并且分子量越大抑制作用越強(qiáng)。進(jìn)一步Varsha等[14]發(fā)現(xiàn),肝素及其類似物均具有抗平滑肌細(xì)胞增殖的作用。這提示通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖可能是肝素抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。

3.2 調(diào)節(jié)血脂代謝 極低密度脂蛋白膽固醇(Very low density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)、三酰甘油的升高和高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol,HDL-c)的降低等血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)肝素具有促進(jìn)脂酶釋放,降低VLDL、三酰甘油及升高HDL-c的作用[3,6]。Nikki?等[3]研究肝素對(duì)高血脂患者脂蛋白脂肪酶的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝素應(yīng)用后可使患者血漿脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)升高46%(P＜0.01)。Miettinen等[15]發(fā)現(xiàn)將肝素應(yīng)用于正常人亦明顯升高入選者血漿LPL水平;釋放的脂酶,可降解VLDL和乳糜微粒中的三酰甘油,使載體蛋白(apoprotein)和游離膽固醇轉(zhuǎn)變成HDL-c,促進(jìn)脂質(zhì)的代謝。Graham等[6]發(fā)現(xiàn),在正常人體中,10000U肝素靜脈注射6分鐘后即明顯減低富含三酰甘油的低密度脂質(zhì)微粒(Sf10-20),升高高密度微粒(Sr20—200)水平;在以兔子為研究對(duì)象的相似研究中亦得出相似的結(jié)論。

3.3 保護(hù)血管內(nèi)皮 血管內(nèi)皮是重要的生理屏障,具有選擇性通透功能,當(dāng)血管內(nèi)皮損傷、剝脫、內(nèi)皮下膠原組織暴露,屏障作用減弱時(shí),血液中的脂質(zhì)易滲入血管壁,引起血小板的粘附、聚集,促進(jìn)炎性細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn),加速動(dòng)脈粥樣硬化形成。肝素本身是一種多陰離子物質(zhì),對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有高親合力,可在內(nèi)皮細(xì)胞表面形成一層保護(hù)屏障,降低內(nèi)皮細(xì)胞的通透性。McGovern等[4]發(fā)現(xiàn),肝素能促進(jìn)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)。Essien等[16]發(fā)現(xiàn)肝素能抑制血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。Jones等[17]發(fā)現(xiàn)低分子肝素可減少氧自由基的產(chǎn)生,提高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶含量,增加對(duì)自由基的清除能力,減輕自由基連鎖反應(yīng)引起的內(nèi)皮損傷。

3.4 抗炎作用 動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素、多階段慢性炎癥性疾病[18]。Xie等[19]以大鼠和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞為研究對(duì)象,觀察肝素對(duì)白細(xì)胞滾動(dòng)及化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的白細(xì)胞粘附的影響,結(jié)果顯示肝素明顯抑制白細(xì)胞滾動(dòng)和甲酰甲硫氨?！涟滨！奖彼嵴T導(dǎo)的白細(xì)胞粘附。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示肝素具有抑制炎癥反應(yīng)作用[20]。Hooman等[21]發(fā)現(xiàn)肝素能抑制干擾素反應(yīng)和競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面的干擾素誘導(dǎo)型蛋白-10、γ干擾素誘導(dǎo)性單核因子、γ干擾素誘導(dǎo)型T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)物,從而抑制家族趨化因子受體型T淋巴細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下,抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成。Weber等[22]在大鼠的肺炎鏈球菌性腦膜炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn),肝素能顯著減少腦血流滾動(dòng)的白細(xì)胞數(shù)量,減少腦膜炎早期局部腦血流量、降低顱內(nèi)壓及減少進(jìn)入腦脊液的白細(xì)胞量的增加。Brito等[23]發(fā)現(xiàn)肝素類似物亦顯示抗炎作用。

綜上所述,肝素用于抗動(dòng)脈粥樣硬化的治療是人們對(duì)肝素認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入。目前,從動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制,到具體的臨床應(yīng)用均顯示肝素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成具有抑制作用。但肝素是否能抑制平滑肌細(xì)胞遷移和增殖?能否通過(guò)調(diào)節(jié)血脂代謝抗動(dòng)脈粥樣硬化?是否具有抗炎作用?等尚需進(jìn)一步深入研究證實(shí)。

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