金龍膠囊聯(lián)合 GP方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)和療效的影響

原超廣,李曉峰,宗 紅

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350108;2.泉州市中醫(yī)院腫瘤科,福建 泉州 362200;3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南鄭州 450052）

金龍膠囊聯(lián)合 GP方案對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)和療效的影響

原超廣1,李曉峰2,宗 紅3

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué),福建 福州 350108;2.泉州市中醫(yī)院腫瘤科,福建 泉州 362200;3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南鄭州 450052）

目的探討金龍膠囊聯(lián)合GP方案化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF）表達(dá)、療效和癥狀改善的影響。方法將 60例晚期 NSCLC隨機(jī)分為兩組:治療組 30例,GP方案化療 +口服金龍膠囊;對(duì)照組30例,單純 GP方案化療。觀察治療前后兩組癥狀改善情況、實(shí)體瘤變化、血清VEGF表達(dá)水平變化。結(jié)果治療組癥狀總改善率為 80.00%、臨床獲益率為 86.67%、血清VEGF表達(dá)水平為(114.66±20.93）ng/L,與對(duì)照組癥狀總改善率 53.33%、臨床獲益率 63.33%、血清 VEGF表達(dá)水平(149.53±27.30）ng/L比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。結(jié)論金龍膠囊聯(lián)合GP方案化療能進(jìn)一步降低晚期NSCLC患者血清 VEGF表達(dá)水平,從而提高臨床獲益率,改善中醫(yī)癥狀。

非小細(xì)胞肺癌;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;金龍膠囊;吉西他濱;順鉑

目前,晚期非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC）的一線化療效果達(dá)到了治療的平臺(tái),2個(gè)周期 GP方案化療的客觀有效率為 40%～60.3%,臨床獲益率為 78.2%～85.2%[1-2]。金龍膠囊在抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移方面有一定的作用,但具體機(jī)制尚不十分明確[3]。本文觀察金龍膠囊聯(lián)合 GP方案化療對(duì)NSCLC患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascularendothelial growth factor,VEGF）的表達(dá)、療效及癥狀改善的影響,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科2009年8月至2010年6月住院治療的晚期NSCLC 60例。其中男性 42例,女性 18例;年齡 40～73歲,中位年齡 59歲;鱗癌 26例,腺癌 34例;Ⅲ b期 27例,Ⅳ期33例。兩組患者的性別、年齡、病理類型、臨床分期等一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理學(xué)確診為 NSCLC;根據(jù)肺癌 TNM分期標(biāo)準(zhǔn),均為Ⅲb～Ⅳ期;初治患者;發(fā)病后至研究結(jié)束未應(yīng)用抗 VEGF靶向治療;Karnofsky≥60分,心、肝、腎和造血系統(tǒng)功能基本正常,無化療禁忌癥,預(yù)計(jì)可完成全程治療;中醫(yī)辨證分型符合氣血瘀滯證主癥≥2項(xiàng),主癥:咳嗽不暢、胸悶氣憋、胸痛有定處、如錐如刺、大便干結(jié)、痰血暗紅、口唇紫暗、舌紫暗或有瘀斑、舌苔薄、脈弦或澀。

1.3 藥物及試劑 金龍膠囊(北京建生藥業(yè)有限公司）、鹽酸吉西他濱注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）、順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）、人 VEGF ELISA試劑盒(上海富眾生物科學(xué)有限公司）。

1.4 分組及治療方法 利用隨機(jī)數(shù)字對(duì)照表將 60例NSCLC隨機(jī)分為兩組,每組 30例。對(duì)照組給予 GP方案:吉西他濱 1 000 mg/m2,d1,8,靜脈滴注;順鉑 25 mg/m2,d1～3,靜脈滴注;3周為 1個(gè)周期,共用 2個(gè)周期。治療組:在給予相同 GP方案化療的基礎(chǔ)上,給予金龍膠囊 1 g/次,3次 /d,d1～40。

1.5 檢測(cè)方法及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 抽取患者治療前 1天和治療后第 41天清晨空腹外周靜脈血 3mL,采用ELISA法檢測(cè)血清 VEGF表達(dá)水平。參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4],通過 CT、MRI等檢查,評(píng)價(jià)患者治療前后病灶的改變,療效分為 CR、PR、SD、PD,以 CR+PR計(jì)算總有效率,以 CR+PR+SD計(jì)算臨床獲益率。參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》中肺癌中醫(yī)臨床證候積分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5],中醫(yī)癥狀按無、輕、中、重分別記為 0、1、2、3分;治療后臨床癥候積分值比治療前積分值下降≥2/3為顯著改善,積分值下降≥1/3為部分改善,積分無變化及增加者為無改善。以顯著改善 +部分改善計(jì)算總改善率。

1.6 毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 采用 WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為 0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。每周期化療前后復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 SPSS16.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示,比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示,比較采用 χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥狀改善情況 兩組 60例均完成 2個(gè)周期化療,可參與評(píng)價(jià)。兩組癥候主要表現(xiàn)為:咳嗽、咳痰帶血絲、胸悶氣憋、胸痛有定處、大便干結(jié)、舌紫暗或有瘀斑、舌苔薄、脈弦或澀。治療組顯著改善 7例,部分改善 17例,無改善 6例,總改善率為 80.00%。對(duì)照組顯著改善 4例,部分改善 12例,無改善 14例,總改善率為 53.33%。兩組總改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。

2.2 近期療效 治療組 CR 1例,PR 13例,SD 12例,PD 4例,總有效率為 46.67%,臨床獲益率為86.67%。對(duì)照組 CR 1例,PR 11例,SD 7例,PD 11例,總有效率為 40.00%,臨床獲益率為 63.33%。兩組總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）,臨床獲益率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。

2.3 血清 VEGF水平 治療組和對(duì)照組治療前血清VEGF表達(dá)水平分別為(164.82±30.09）、(156.49±28.57）ng/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。治療組和對(duì)照組治療后血清 VEGF表達(dá)水平分別為(114.66±20.93）、(149.53±27.30）ng/L,均較治療前下降,且治療組較對(duì)照組下降更明顯(P＜0.05）;治療后兩組 VEGF表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。

2.4 毒副反應(yīng) 兩組主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制。治療組白細(xì)胞減少 4例,其中Ⅰ度 3例,Ⅱ度 1例。對(duì)照組白細(xì)胞減少 6例,其中Ⅰ度 4例,Ⅱ度 2例。兩組消化道反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度。無肝腎功能損害及心電圖異常表現(xiàn)。無致死性毒副反應(yīng)發(fā)生。兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。

3 討論

Folkman[6]提出實(shí)體瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移需要新生血管的支持,其在腫瘤細(xì)胞的新陳代謝中起著重要作用,并證實(shí)了多數(shù)腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移與血管形成密切相關(guān)。VEGF作為已知最強(qiáng)的血管滲透劑和內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原,在內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移以及血管構(gòu)建中起著重要作用[7]。隨著抗腫瘤新生血管形成機(jī)制的深入研究和腫瘤血管生成抑制劑的研發(fā),許多研究發(fā)現(xiàn)部分中藥有效成分能夠影響腫瘤 VEGF的表達(dá),進(jìn)而抑制血管生成[8]。金龍膠囊主要成分為守宮(壁虎）、金錢白花蛇、蘄蛇。宋萍等[8]的研究結(jié)果表明,鮮壁虎凍干粉可顯著抑制荷實(shí)體型肝癌(H22）小鼠腫瘤生長(zhǎng),縮小腫瘤體積,延長(zhǎng)生存期,并可降低腫瘤組織VEGF、堿性成纖維細(xì)胞因子(bFGF）蛋白的表達(dá),使腫瘤組織內(nèi)微血管密度下降,提示鮮壁虎凍干粉抑制H22小鼠腫瘤生長(zhǎng)可能與下調(diào) VEGF、bFGF蛋白表達(dá)有關(guān)。余紅娥等[9]認(rèn)為,蛇毒能降低人 NSCLC細(xì)胞株H1299的 VEGF、bFGF表達(dá)水平,且呈劑量依賴性,提示蛇毒可抑制 H1299細(xì)胞 bFGF、VEGF的表達(dá)。

有關(guān)研究表明,13.6%的 NSCLC在確診時(shí)已有深靜脈血栓栓塞形成[10-11]。臨床上,晚期 NSCLC患者大多有氣血瘀滯的表現(xiàn)。而金龍膠囊的主要成分中,守宮(壁虎）的功效為祛風(fēng)定驚、散結(jié)解毒,金錢白花蛇的功效為祛風(fēng)通絡(luò)、定驚止痙,蘄蛇的功效為祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、熄風(fēng)止痙、解毒止癢。三藥配伍采用低溫粉碎、細(xì)胞破碎、分子級(jí)分離及反滲透濃縮等手段,基本提取全部有效成分,共湊破瘀散結(jié)、解郁通絡(luò)之功效。本文研究結(jié)果也表明,金龍膠囊聯(lián)合 GP方案在改善 NSCLC患者癥狀方面優(yōu)于單純 GP方案化療。

本研究結(jié)果還提示,與單純 GP方案化療相比,金龍膠囊聯(lián)合 GP方案化療能進(jìn)一步降低晚期 NSCLC患者血清 VEGF表達(dá)水平,這可能是由于金龍膠囊含有抑制 VEGF表達(dá)的活性成分,但尚需做進(jìn)一步研究予以證明。兩組總有效率無明顯差異,但臨床獲益率差異顯著;兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。

綜上所述,金龍膠囊聯(lián)合 GP方案化療能進(jìn)一步降低晚期 NSCLC患者血清 VEGF表達(dá)水平,從而提高臨床獲益率、改善中醫(yī)癥狀,值得臨床進(jìn)一步研究。

[1] Wang L,Liao ML,Li LY,et al.Clinical benefit of gemcitabine plus cisplatin 3-week regimen for patients with advanced non-small cell lung cancer:a prospective observational study[J].Chin Med J(Engl）,2004,117(11）:1607-1610.

[2] Ostoros G,Kovács G,Gergely-Farnos E,et al.Effectiveness ofgemzarcisplatin therapy in stageⅢA-N 2,ⅢB andⅣ non-small cell lung cancer[J].Magy Onkol,2003,47(2）:185-188.

[3] 劉玉琴,高進(jìn),李建生.金龍膠囊抗腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究[J].北京醫(yī)學(xué),2005,27(9）:554-557.

[4] 孫燕,石元?jiǎng)P.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)[M].5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:149-156.

[5] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(第 3輯）[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1997:6-36.

[6] Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic implications[J].N Engl J Med,1971,285(21）:1182-1186.

[7] Kiselyov A,Balakin KV,Tkachenko SE.VEGF/VEGFR signalling as a target for inhibiting angiogenesis[J].Expert Opin Investig Drugs,2007,16(1）:83-107.

[8] 宋萍,王學(xué)美,謝爽,等.鮮壁虎凍干粉抑制 H 22腫瘤血管生成機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,26(1）:58-62.

[9] 余紅娥,余清聲,劉新艷,等.中華眼鏡蛇毒組分抑制肺癌細(xì)胞H 1299的血管生長(zhǎng)因子 VEGF和 Bfgf[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2005,10(9）:970-973.

[10]Spyropoulos AC,Hussein M,Lin J,et al.Rates of venous thromboembolism occurrence in medical patients among the insured population[J].Thromb Haemost,2009,102(5）:951-957.

[11]Tagalakis V,LeviD,Agulnik JS,et al.High risk of deep vein thrombosis in patients with non-small cell lung cancer:a cohort study of 493 patients[J].JThorac Oncol,2007,2(8）:729-734.

The Effects of Jinlong Capsule Combined with GPRegimen on the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor in Serum and the Curative Effect on the Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer

Yuan Chaoguang1,LiXiaofeng2,Zong Hong3
(1.Fu jian University of Traditional Chinese Medicine,Fuzhou 350108,China;2.Department ofOncology,the Hospital of TraditionalChinese Medicine of Quanzhou,Quanzhou 362200,China;3.Departmentof Oncology,the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China）

ObjectiveTo research the effects of jinlong capsule combined with GP regimen on the expression level of vascular endothelial growth factor(VEGF）in serum,curative effect and imp rovement of symp tom of the patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC）.MethodsSixty patientswith advanced NSCLCwere divided into two groups randomly.Thirty cases in the treatment group were treated with GP regimen and jinlong capsule,while 30 cases in the controlgroup were treated with GP regimenmerely.The status of symptom improvement,changes of tumor and VEGF level in serum were observed.ResultsThe overall improvement rate in the treatmentgroup was 80.00%,the clinical benefit rate was 86.67%,the VEGF level in serum was(114.66±20.93）ng/L,while the overall improvement rate in the controlgroup was 53.33%,the clinicalbenefit ratewas 63.33%,the VEGF level in serum was(149.53±27.30）ng/L.The difference between the two groupswas statistically significant(P＜0.05）.ConclusionFor the patientswith advanced NSCLC,jinlong capsu le combined with GP regimen can further decrease the VEGF level in serum,improve the clinical benefit rateand ameliorate the clinical symptoms.

non-small cell lung cancer;vascular endothelialgrowth factor;jin long capsule;gemcitabine;cisp latin

R 734.2;R 730.59

A

1673-5412(2010）05-0408-03

原超廣(1981-）,男,在讀碩士,主要從事腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:yuancg163@163.com

2010-07-06）