頭孢哌酮舒巴坦鈉致重癥多形紅斑型藥疹合并肝損害1例

唐 莉，趙艷霞

（天津市長征醫(yī)院，天津 300120）

重癥多形紅斑是一種嚴(yán)重的大皰性多形紅斑,伴有嚴(yán)重的全身反應(yīng),并有眼、口、生殖器黏膜損害,大部分與藥物有關(guān),現(xiàn)臨床報(bào)道我院收治的由頭孢哌酮舒巴坦鈉引起的重癥多形紅斑型合并肝損害1例。

1 臨床資料

患者女，38歲，主因口腔眼黏膜充血糜爛，伴軀干四肢斑丘疹、水皰，發(fā)熱3d入院?；颊哂谠呵?d出現(xiàn)雙眼結(jié)膜充血，分泌物多，且伴有飲食不暢，自訴食道部燒灼、疼痛，隨即軀干四肢出現(xiàn)多個(gè)水腫性紅斑、斑丘疹，呈直徑1～2cm大小，中央出現(xiàn)水皰，伴有發(fā)熱，體溫37℃左右，為求進(jìn)一步治療來診，由門診以多形紅斑型藥疹收入院?；颊哂诎l(fā)病前1周有咳嗽史，自服用清咽滴丸，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜點(diǎn)頭孢哌酮舒巴坦鈉與口服新癀片等后未見明顯療效，既往用藥未見不良反應(yīng)，此次發(fā)病以來未見關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)等，精神、飲食，二便可。

皮膚科檢查：雙眼球結(jié)膜充血，分泌物多，畏光流淚，口腔黏膜充血水皰糜爛，軀干四肢可見多個(gè)直徑1～2cm左右的斑丘疹、丘疹，中央可見明顯水皰，可見靶形損害。

眼科會(huì)診：雙眼角膜上皮線狀物，有剝脫，瞼結(jié)膜充血，未見明顯分泌物，瞳孔大小正常，診斷：角膜上皮剝脫。

心電圖：正常；B超示：慢性膽囊炎，膽結(jié)石，雙腎未見異常；胸片：正常；血常規(guī)：白細(xì)胞5.8×109/L、混合細(xì)胞比例：28%、淋巴細(xì)胞比例：15.1%、混合細(xì)胞絕對(duì)值：1.6×109/L；尿常規(guī)示：膽紅素＋＋＋；肝腎功能血糖示：間接膽紅素（IBIL）20.3μmol/L、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）164U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）473U/L 、總膽紅素（TBIL）99.30 μmol/L、直接膽紅素（DBIL）79 μmol/L、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）403U/L、堿性磷酸酶（ALP）319U/L；余未見明顯異常；乙肝全項(xiàng)陰性。

入院后第3天周身皮膚黏膜出現(xiàn)明顯黃染，第2次復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞12.8×109/L、混合細(xì)胞比例14.6%、混合細(xì)胞絕對(duì)值：1.9×109/L；肝腎功能示：IBIL31.10μmol/L、AST287U/L、ALT 580U/L、TBIL 168.60 μmol/L、DBIL 137.50 μmol/L、GGT 992U/L、堿性磷酸酶ALP480U/L。

治療：入院后給予相當(dāng)于潑尼松量120mg/d的激素靜脈點(diǎn)滴，輔以復(fù)方甘草酸苷抗炎護(hù)肝，以及苯海拉明、西替利嗪等抗組胺治療和對(duì)癥支持治療等，眼科給予角膜接觸鏡，以及貝復(fù)舒眼藥水等，口腔給予護(hù)理和用0.9%氯化鈉500mL+慶大霉素40萬U+制霉菌素400萬U嗽口。

2 討論

重癥多形紅斑又稱Stevens-Johnson綜合征，多突然起病伴有高熱、頭痛、乏力。皮膚損害常為水腫性紅斑、水皰、大皰、瘀斑等，廣泛分布于身體各處。有時(shí)皮疹數(shù)目不多，但黏膜損害廣泛而嚴(yán)重，本型眼損害嚴(yán)重，發(fā)生率高，眼損害包括角膜炎、角膜潰瘍、虹膜炎等。眼損害可造成視力下降，甚至失明?；颊呖砂橛邢莱鲅?、關(guān)節(jié)、心肌炎、心包炎、腦水腫和肝腎損害等，而導(dǎo)致死亡。

注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是復(fù)方制劑，為頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均勻混合的無菌粉末。頭孢哌酮鈉系第三代頭孢菌素類抗生素，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用；舒巴坦鈉系β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可保護(hù)頭孢哌酮鈉不受β-內(nèi)酰胺酶水解，對(duì)頭孢哌酮鈉有增效作用。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的嚴(yán)重不良反應(yīng)問題較為突出，主要以全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害為主[1]。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉所致的不良反應(yīng)累及人體多個(gè)系統(tǒng),臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率最高,這是由于頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉均可引起過敏反應(yīng),且與青霉素交叉過敏反應(yīng)[2]。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉或其降解產(chǎn)物與組織蛋白結(jié)合后獲得免疫原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體與靶細(xì)胞結(jié)合，使機(jī)體呈致敏狀態(tài)，當(dāng)再次接觸此類過敏原可以產(chǎn)生過敏反應(yīng)[3]。有報(bào)道認(rèn)為導(dǎo)致過敏反應(yīng)的原因可能是注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)中的頭孢哌酮R1側(cè)鏈在生產(chǎn)過程中混入蛋白質(zhì)、雜質(zhì)與頭孢菌素的降解物,使其具有抗原性,因此引起過敏反應(yīng)[4]。

關(guān)于此藥引起的嚴(yán)重肝功能損害，臨床報(bào)道也較多。本患者發(fā)病前否認(rèn)消化系統(tǒng)病史，乙肝、丙肝、戊肝檢查均為陰性，發(fā)病前有明確用藥史，入院檢查肝功能明顯異常，且逐漸出現(xiàn)黃疸，并且尿膽紅素＋＋＋，血中結(jié)合膽紅素和非結(jié)合膽紅素都明顯增高，符合肝細(xì)胞性黃疸，通過病史、肝炎標(biāo)志物及影像學(xué)等檢查,可以排除由肝炎病毒、酒精及膽道梗阻等引起的肝損害，因此本患者考慮由頭孢派酮舒巴坦鈉引起的肝損害和過敏反應(yīng)。

為了避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，用藥前需詳細(xì)詢問患者藥物過敏史,對(duì)青霉素、舒巴坦、頭孢哌酮及頭孢菌素類抗生素藥物過敏者應(yīng)禁用,并在用藥前進(jìn)行皮試,建議應(yīng)用原藥稀釋液做皮試,即使皮試陰性者也可能發(fā)生過敏,因此用藥后要密切觀察患者的反應(yīng)[2]。

頭孢哌酮雖由膽汁－腎臟雙重排泄，但肝功能受損者在使用本品后藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)與正常志愿者相比，半衰期延長、清除率降低和分布容積增大。因此，對(duì)于肝腎功能障礙患者或老年患者應(yīng)慎用本品，使用過程中要密切觀察，注意檢查尿常規(guī)，監(jiān)測(cè)肝、腎功能，并重視不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，避免長期、超劑量用藥[5]。

［1]王建華，高新貞.72例注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國藥物警戒,2009,8(6):482-485.

［2]馬麗娜,馮明,周英智.頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致不良反應(yīng)68例分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志,2009,18(5):299-300.

［3]馬麗娜,馮明.33例頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉過敏性休克分析[J].藥物流行病學(xué)雜志,2009,18(2):110-112.

［4]單樺,林建群,賀旭東.注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的不良反應(yīng)分析［J].海峽藥學(xué),2008:20(6):136-137.

［5]李麗，任少琳.頭孢哌酮致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析［J].藥事組織,2008,17(7):39-40.