增生性瘢痕治療的研究進(jìn)展

張振 章一新

增生性瘢痕是皮膚結(jié)締組織對(duì)創(chuàng)傷的反應(yīng)超過(guò)正常范圍的表現(xiàn)，常發(fā)生在外科手術(shù)、外傷及燒傷后，不僅影響美觀，而且可出現(xiàn)瘙癢、疼痛等癥狀，甚至可以引起嚴(yán)重的功能障礙[1]。增生性瘢痕的發(fā)展可分為3個(gè)期，即增生期、減退期和成熟期，一般在創(chuàng)面愈合后1～3個(gè)月開(kāi)始增生[2]，6個(gè)月達(dá)到高峰，其臨床特征為瘢痕充血，色鮮紅，增生活躍，但不侵及正常皮膚。增生期后為減退期，一般需6個(gè)月至1年，此期瘢痕顏色逐漸轉(zhuǎn)為棕色，體積變小，硬度變軟，然后進(jìn)入成熟期。然而，有些增生性瘢痕會(huì)發(fā)生瘢痕性攣縮，特別是關(guān)節(jié)處的瘢痕攣縮，常造成關(guān)節(jié)的功能障礙；另外，增生性瘢痕的減退過(guò)程較緩慢，常出現(xiàn)瘙癢、疼痛等主觀不適癥狀。因此，制定合理的增生性瘢痕的治療方法十分重要。我們根據(jù)臨床上增生性瘢痕是否伴有瘢痕攣縮以及瘢痕攣縮的程度，針對(duì)相應(yīng)的治療方案進(jìn)行綜述。

1 增生性瘢痕無(wú)瘢痕攣縮

對(duì)于未出現(xiàn)瘢痕攣縮的增生性瘢痕，目前主張采用以下的非手術(shù)療法。

1.1 硅膠

1982年，Perkins等首先將硅膠材料應(yīng)用于燒傷后增生性瘢痕的治療。之后，用硅膠預(yù)防和治療增生性瘢痕的報(bào)道相繼出現(xiàn)。硅膠可降低瘢痕的復(fù)發(fā)率，且使用方便、無(wú)痛苦[3]。硅膠可以制成薄膜、凝膠或液體狀。研究表明，硅薄膜在預(yù)防和治療增生性瘢痕中具有積極作用，但也有例外[4]，這可能是由于治療組和對(duì)照組的瘢痕位置過(guò)于相近，存在硅薄膜對(duì)鄰近部位的影響，或者是未成熟的瘢痕存在自愈的可能。目前，硅膠產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)主要集中于硅凝膠，這是因?yàn)楣枘z方便涂抹，可以用于全身大多數(shù)部位，患者易接受[5]。最近，針對(duì)激光剝脫治療后引起的增生性瘢痕進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)照研究，治療組分別用硅薄膜、硅凝膠以及兩者結(jié)合的治療方法與未治療組進(jìn)行對(duì)照，評(píng)定療效，所有的瘢痕都處于增生期。治療組在厚度、顏色、硬度、疼痛癥狀、燒灼感以及癢感的改善程度明顯。對(duì)于瘢痕厚度的改善，硅凝膠要優(yōu)于硅薄膜。在分別用硅凝膠結(jié)合壓迫膠墊和單用硅薄膜或硅凝膠治療增生性瘢痕的對(duì)照研究中，兩種治療方法都有效，但前者起效更快，且對(duì)所有病例有效[5]。

有關(guān)硅膠的作用機(jī)制可能有：①水合作用，對(duì)皮膚的封包作用產(chǎn)生水合力，水合作用可以抑制成纖維細(xì)胞增殖，降低毛細(xì)血管活性、減少膠原生成；②溫度，升高溫度可以使膠原酶活性增強(qiáng)，因此硅膠通過(guò)促進(jìn)膠原分解以減少增生性瘢痕的形成；③氧張力，使用硅膠后，水合的皮膚角質(zhì)層更容易使氧透過(guò)，表皮和真皮淺層的氧含量升高。含氧量的升高可抑制組織的“缺氧反應(yīng)”，改善缺氧導(dǎo)致的刺激創(chuàng)面愈合過(guò)程中血管和組織的增生；④肥大細(xì)胞，研究表明，經(jīng)過(guò)硅膠治療后瘢痕組織內(nèi)細(xì)胞間質(zhì)中的肥大細(xì)胞減少，加速了組織重塑。

目前認(rèn)為，使用硅凝膠2次/天或每天使用硅薄膜12～24h，應(yīng)至少連續(xù)使用2～3月。為避免刺激和受熱引起的紅斑以及其他皮膚不良反應(yīng)，如皮膚浸漬、瘙癢等，應(yīng)每天清洗硅薄膜和患部皮膚[3]。

1.2 壓迫療法

自上世紀(jì)60年代以來(lái)，加壓療法得到了廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用，常用于燒傷后增生性瘢痕[5]。目前，壓迫療法是治療燒傷后增生性瘢痕的首選保守治療方法，可使瘢痕變薄變軟，有報(bào)道認(rèn)為壓迫療法的有效率可達(dá)到60%～85%[6]

壓迫療法的可能的作用機(jī)制有兩點(diǎn)：①壓迫可使局部血流量較少，引起α2-巨球蛋白減少和膠原酶增多，使膠原降解；血流量的下降引起過(guò)度的組織缺氧，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞退化和硫酸軟骨素水平降低，膠原降解增多；另外，缺氧也會(huì)松解與體表皮膚平行的膠原纖維。②壓迫可誘導(dǎo)前列腺素E2釋放，進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的形成。

瘢痕增生期內(nèi)進(jìn)行壓迫療法是最有效的。因此，一般建議在創(chuàng)傷后6個(gè)月內(nèi)即開(kāi)始?jí)浩戎委焄7]。目前認(rèn)為的最佳方法是，每天以24～40 mmHg的壓力治療18～24h，直到瘢痕成熟[8]。

1.3 皮質(zhì)類固醇激素

局部注射皮質(zhì)類固醇激素是治療增生性瘢痕的較理想的方法，治療有效率為50%～100%，而復(fù)發(fā)率在9%～50%。皮損內(nèi)注射可以單獨(dú)或聯(lián)合治療，例如，Mustoe等[9]用硅薄膜和皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合治療，取得了不錯(cuò)的療效。

在創(chuàng)傷愈合期，皮質(zhì)類固醇激素通過(guò)影響膠原的重塑和抑制炎癥反應(yīng)來(lái)阻止瘢痕形成?？赡艿淖饔脵C(jī)制有：①抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成；②收縮血管使提供給創(chuàng)面的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少；③激活內(nèi)源性膠原酶；④減少TGF-β等炎癥因子的釋放，抑制白細(xì)胞和單核細(xì)胞的移動(dòng)和吞噬作用。

目前常用的治療增生性瘢痕的皮質(zhì)類固醇激素藥物是曲安奈德注射液，濃度 10～40 mg/mL，治療周期為 4～6周[2]。有報(bào)道建議,每次注射總量不能超過(guò)30～40 mg，每個(gè)約1 cm2的皮損的最大劑量為1 mg，故每次治療的最大面積不應(yīng)超過(guò)40 cm2。據(jù)此，可以認(rèn)為局部注射皮質(zhì)類固醇激素不適用于嚴(yán)重的大面積燒傷后增生性瘢痕。但是,外用皮質(zhì)類固醇激素組織滲透性較低，只能用于比較淺表的瘢痕[2]。類固醇激素的治療一般始于創(chuàng)傷后1個(gè)月，可以在對(duì)瘢痕情況重新評(píng)定后行每月1次的注射治療。這種方法的缺點(diǎn)是盡管在注射藥物中已經(jīng)加了麻醉劑，注射時(shí)仍有劇烈疼痛感，另外還有皮膚萎縮、色素脫失、毛細(xì)血管擴(kuò)張等并發(fā)癥。

1.4 激光治療

激光在瘢痕的治療中起著越來(lái)越重要的作用。以往，CO2激光和氬激光治療增生性瘢痕，復(fù)發(fā)率在90%以上[9]。結(jié)合皮質(zhì)類固醇激素治療后，瘢痕復(fù)發(fā)率有所降低（16%～74%）。脈沖染料激光治療增生性瘢痕的有效率可達(dá)到57%～83%。但是，Wittenberg等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)單盲的對(duì)照研究，患者接受4次激光治療，每次間隔8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用595 nm脈沖染料激光的治療組有效率與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有關(guān)激光治療增生性瘢痕的機(jī)制目前仍不清楚，可能的機(jī)制是：激光發(fā)出的能量被血紅蛋白吸收，產(chǎn)生的熱量破壞了局部的微血管系統(tǒng)，使組織缺氧從而導(dǎo)致膠原纖維受熱重排、肥大細(xì)胞的活性增強(qiáng)，使組胺釋放抑制成纖維細(xì)胞的活性。另有報(bào)道認(rèn)為，585 nm脈沖染料激光可以減少成纖維細(xì)胞的增殖和降低Ⅲ型膠原的沉積[11]。

目前認(rèn)為，激光治療要達(dá)到治療目的需進(jìn)行1～6次，每次應(yīng)間隔 4～8周。 波長(zhǎng) 542 nm、能量（3.5～7.5）J/cm2和輔助治療（局部注射皮質(zhì)類固醇激素或5-氟尿嘧啶）是影響治療效果的關(guān)鍵因素[12]。該方法常見(jiàn)的并發(fā)癥有：短暫的皮膚紫癜、色素減退和色素沉著[11]。

1.5 冷凍療法

冷凍療法既可以單用也可以聯(lián)合其他方法，比如聯(lián)合皮損內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇激素等。Zouboulis等[13]對(duì)單用冷凍療法的患者進(jìn)行了32個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)有76%的增生性瘢痕患者有明顯改善且無(wú)復(fù)發(fā)。Har-Shai等[14]同樣對(duì)冷凍療法的患者進(jìn)行了18個(gè)月的跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有50%以上的患者瘢痕體積得到改善，并且在觀察期內(nèi)未見(jiàn)復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為，冷凍療法引起微循環(huán)的缺血性損傷，隨之細(xì)胞破壞和缺氧導(dǎo)致瘢痕組織的萎縮。冷凍治療后，膠原結(jié)構(gòu)及膠原合成趨向正常[14]。

一般認(rèn)為，至少冷凍20次才能對(duì)增生性瘢痕產(chǎn)生較好的治療效果。相對(duì)其他治療方法，冷凍治療不為大多患者接受的原因是治療時(shí)的疼痛、皮膚萎縮、色素減退以及較多的治療次數(shù)。目前，利用冷凍探針進(jìn)行局部冷凍，可以在盡量不損傷表皮的情況下破壞深層的瘢痕組織。

1.6 干擾素

干擾素是天然存在的對(duì)增生性瘢痕有抗纖維化治療作用的細(xì)胞因子。Tredget等[15]將干擾素用于治療燒傷后增生性瘢痕，有78%的患者得到顯著改善。干擾素的作用是通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白，以增強(qiáng)膠原酶的活性來(lái)達(dá)成的。TGF-β的減少對(duì)改善瘢痕也具有一定的作用。干擾素治療的副作用主要包括流感樣癥狀和注射時(shí)的疼痛。

1.7 5-氟尿嘧啶

5-氟尿嘧啶是一種抗代謝活性的嘧啶類似物，目前已用于多種惡性腫瘤的治療[16]。有學(xué)者報(bào)道，以5-氟尿嘧啶和皮質(zhì)類固醇激素局部注射，結(jié)合脈沖染料激光治療增生性瘢痕，幾乎所有皮損都得到了改善，而且沒(méi)有復(fù)發(fā)[17]。此外，也有學(xué)者報(bào)道，單用5-氟尿嘧啶治療增生性瘢痕后臨床癥狀（瘢痕的厚度、顏色、硬度等）得到明顯改善[18－19]。5-氟尿嘧啶可能是在膠原重塑期起作用，通過(guò)阻斷DNA的合成和轉(zhuǎn)錄，可以迅速抑制細(xì)胞（尤其是成纖維細(xì)胞）的增殖[17]。

5-氟尿嘧啶的副作用主要是治療時(shí)的疼痛、色素沉著、潰瘍形成、注射部位紫癜以及組織塌陷等。

1.8 其他

其他保守治療還有皮損內(nèi)注射博來(lái)霉素、外用洋蔥提取物/肝素凝膠，以及口服依那普利等。

博來(lái)霉素是一種具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物，也被用來(lái)治療頑固性跖疣，并取得了比較好的療效。已有研究證實(shí)，注射博來(lái)霉素治療增生性瘢痕，有效率可達(dá)53.8%～73.3%，且無(wú)復(fù)發(fā)[20]，認(rèn)為可能是博來(lái)霉素抑制了膠原的合成。

洋蔥提取物/肝素凝膠同樣被用于治療增生性瘢痕，Ho等[21]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，術(shù)后外用洋蔥提取物/肝素凝膠可使瘢痕發(fā)生明顯少于對(duì)照組。洋蔥提取物可以抑制多種來(lái)源的成纖維細(xì)胞，尤其是瘢痕來(lái)源的，除了抑制其有絲分裂，還能減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成。肝素可能在與膠原分子的相互作用中有重要影響，但肝素也會(huì)出現(xiàn)全身效應(yīng)的副反應(yīng)。

依那普利是一種血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑，Iannello等[22]用小劑量的依那普利治療2例手術(shù)后增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的患者，在1～6個(gè)月內(nèi)，患者的瘢痕有了明顯改善，這可能是血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑與纖維組織形成有關(guān)。

2 增生性瘢痕伴輕度的瘢痕攣縮

對(duì)于大面積或分布廣泛的增生性瘢痕，可以考慮瘢痕攣縮松解術(shù)，也可以切除后根據(jù)情況選擇局部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)或皮片移植術(shù)，如癥狀明顯改善，則可用上述的保守療法進(jìn)行長(zhǎng)期的治療；如果癥狀改善不明顯，則需重新行手術(shù)治療。

面積較小或線形的增生性瘢痕可選擇保守療法，也可進(jìn)行完全的手術(shù)切除，之后也需要長(zhǎng)期應(yīng)用保守療法防止復(fù)發(fā)；如果單純的手術(shù)切除后復(fù)發(fā)，則需再次手術(shù)切除，并于術(shù)后1個(gè)月起，局部注射皮質(zhì)類固醇激素，而且可以在對(duì)瘢痕情況重新評(píng)定后，行每月1次的注射治療。

3 增生性瘢痕伴嚴(yán)重的瘢痕攣縮包括關(guān)節(jié)攣縮

增生性瘢痕如果發(fā)生嚴(yán)重的瘢痕攣縮，或者出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，必須進(jìn)行手術(shù)治療，包括瘢痕攣縮松解術(shù)以及切除后根據(jù)情況選擇局部皮瓣轉(zhuǎn)移術(shù)或皮片移植術(shù)。如果癥狀改善，則對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，并且可用壓迫療法、硅凝膠、外用洋蔥提取物/肝素凝膠等非手術(shù)療法輔助治療，防止復(fù)發(fā)；如果癥狀改善不明顯，則需重新行手術(shù)治療。

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