揭示晚期肺癌患者化療耐藥的秘密

肺癌是威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)惡性腫瘤，在男性癌瘤患者中，肺癌已居首位，在女性癌瘤患者中，肺癌居第2位或第3位。由于肺癌的病因至今尚不完全明確，因此至今沒(méi)有切實(shí)可行的預(yù)防措施。早期發(fā)現(xiàn)與及時(shí)治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，但多數(shù)肺癌患者早期缺乏特異性表現(xiàn)，待臨床確診時(shí)已屬晚期。而晚期肺癌仍是困擾臨床醫(yī)生的難題，特別是肺癌化療耐藥問(wèn)題，是導(dǎo)致患者治療失敗及死亡的重要原因。

據(jù)《中華醫(yī)學(xué)雜志》2010年8月報(bào)道，天津胸科醫(yī)院韓興鵬等針對(duì)晚期肺癌患者的化療耐藥問(wèn)題進(jìn)行了潛心研究，發(fā)現(xiàn)了與肺癌化療耐藥密切相關(guān)的重要因素，即肺癌組織自身修復(fù)能力增強(qiáng)導(dǎo)致肺癌患者化療耐藥及治療失敗。與腫瘤組織自身修復(fù)能力增強(qiáng)有關(guān)的重要基因?yàn)楹塑账崆谐迯?fù)交叉互補(bǔ)基因1(ERCC1)，能識(shí)別并修復(fù)腫瘤細(xì)胞中受化療藥物損害的基因片段，使腫瘤細(xì)胞逃避化療藥物的殺傷。

韓興鵬等選擇在天津市胸科醫(yī)院就診的臨床病理資料完整的肺癌患者168例，其中男性患者135例，女性患者33例。肺鱗狀細(xì)胞癌112例，肺腺癌56例。經(jīng)手術(shù)或經(jīng)頸胸腔鏡活檢證實(shí)，該組患者早期45例，晚期123例?；颊呔?jīng)手術(shù)加術(shù)后以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療或術(shù)前先期聯(lián)合化療加手術(shù)及術(shù)后繼續(xù)聯(lián)合化療。在隨訪的133例患者中，治療有效者共91例，化療耐藥者42例。

韓興鵬等以逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)及免疫組化方法檢測(cè)肺癌患者腫瘤組織中ERCC1基因及其蛋白質(zhì)表達(dá)，觀察ERCC1表達(dá)水平與肺癌患者對(duì)含鉑類(lèi)化療方案敏感性間的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在168例肺癌患者中，ERCC1呈陽(yáng)性表達(dá)者占58.93%，ERCC1表達(dá)與患者性別、年齡、手術(shù)分期及病理類(lèi)型無(wú)關(guān)，但與患者化療敏感性有關(guān)。在42例治療無(wú)效的肺癌患者中，ERCC1基因表達(dá)量（2.758±0.771）及蛋白質(zhì)表達(dá)量（88.10%）明顯高于化療敏感者的ERCC1基因表達(dá)量（0.624±0.275）及蛋白質(zhì)表達(dá)量（43.18%）。提示在出現(xiàn)ERCC1基因及其蛋白質(zhì)高表達(dá)的肺癌患者將對(duì)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療不敏感，需調(diào)整化療方案。

肺癌是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤，但目前所進(jìn)行的一般體格檢查對(duì)早期肺癌的診斷幫助不大。盡管90%以上肺癌患者會(huì)出現(xiàn)咳嗽等癥狀，但并非是早期特異性癥狀，往往不會(huì)引起患者，甚至醫(yī)生的重視，以致延誤診斷和治療。因此肺癌治療的關(guān)鍵是早期診斷，患者應(yīng)重視肺癌初期的警號(hào)，如咳嗽、血痰、胸痛、體重明顯減輕、不明原因發(fā)熱等，進(jìn)行必要的系統(tǒng)性檢查，以免漏診。

由于肺癌患者確診時(shí)常常已是臨床晚期，而且由于腫瘤組織原發(fā)性化療耐藥，使患者預(yù)后較差。近年來(lái)，盡管采取各種化放療方案，為晚期無(wú)法手術(shù)的患者爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)，但肺癌患者預(yù)后并無(wú)顯著改善。目前，分子生物學(xué)研究證實(shí)，許多癌基因和/或抑癌基因異常表達(dá)與肺癌患者預(yù)后有關(guān)，并可作為判斷化療敏感性的客觀指標(biāo)。其中ERCC1即為近年來(lái)臨床較為關(guān)注的一項(xiàng)客觀指標(biāo)。

鉑類(lèi)化療藥物的作用機(jī)制是與腫瘤細(xì)胞中的基因結(jié)合，破壞腫瘤細(xì)胞基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。而ERCC1基因的主要作用是識(shí)別化療藥物與基因的結(jié)合并將其切除、修復(fù)。韓興鵬等的研究證實(shí)，ERCC1基因及其蛋白表達(dá)與肺癌患者以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療敏感性有關(guān)。ERCC1表達(dá)陽(yáng)性者提示患者對(duì)以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療不敏感，療效差。因此，肺癌患者術(shù)后的腫瘤組織應(yīng)行ERCC1檢測(cè)，對(duì)存在ERCC1高表達(dá)者不宜首選以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療，而應(yīng)選擇其他化療方案，以提高患者化療敏感性，改善患者預(yù)后。韓興鵬等的研究結(jié)果為臨床上制定晚期肺癌患者的個(gè)體化化療方案, 尤其是避免不必要的含鉑類(lèi)方案的化療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。