口腔粘膜給藥系統(tǒng)的研究進展

李亞捷

云南省江川縣人民醫(yī)院，云南 江川 652600

1 概述

口腔粘膜給藥系統(tǒng)是指藥物經(jīng)口腔粘膜吸收直接進入體循環(huán)，避免胃腸道的酶代謝及酸降解和肝臟的首過作用，提高藥物的生物利用度發(fā)揮局部或全身治療和預(yù)防的一類制劑，是近年來發(fā)展的一種新型給藥系統(tǒng)[1]?？谇徽衬そo藥系統(tǒng)不僅可以用于口腔疾病的治療， 而且還可以應(yīng)用于全身疾病的治療與診斷[2]。與傳統(tǒng)的口服給藥途徑相比具有服用方便，粘膜不易受損傷且修復(fù)功能強等優(yōu)點[3]。從1847年Sobrero 等首先報道硝酸甘油可以經(jīng)口腔粘膜吸收進入人體血液循環(huán)系統(tǒng)以來，口腔粘膜給藥逐漸引起人們的重視。

2 口腔粘膜給藥系統(tǒng)的吸收機制及特點

2.1 口腔粘膜的生理學(xué)

口腔粘膜有大面積相對穩(wěn)定的平滑肌，主要吸收部位包括頰粘膜和舌下粘膜，均未角質(zhì)化，最有利于藥物全身吸收[4]。其中頰粘膜是由數(shù)層不同的頰粘膜細胞組成的。在未角質(zhì)化的區(qū)域，在外部上皮層的由脂質(zhì)組成的滲透屏障保護下層組織不受體液流失和潛在的不利環(huán)境因素從食品及飲料中進入。

2.2 藥物轉(zhuǎn)運機制

藥物經(jīng)口腔粘膜吸收的主要途徑有兩條，即細胞途徑和細胞旁路途徑。脂溶性的藥物主要通過被動擴散、載體介導(dǎo)、胞飲作用跨膜轉(zhuǎn)運。由于口腔粘膜細胞間隙存在類脂質(zhì)成分，一些脂溶性藥物也選擇透過細胞間隙吸收。而低分子量的水溶性藥物則通過細胞間通道透過口腔粘膜吸收[5]。

2.3 口腔粘膜制劑吸收特點

口腔粘膜制劑主要通過口腔粘膜吸收，口腔粘膜的滲透性較好，血流量豐富，可以避免藥物的肝臟首過效應(yīng)。同時用藥方便，在遇到不適宜情況時，口腔給藥系統(tǒng)易于移除而終止給藥。

3 影響口腔粘膜給藥系統(tǒng)藥物吸收的因素

了解影響藥物吸收的各種因素對于口腔粘膜給藥劑型設(shè)計非常重要。影響因素可大體分為口腔的生理因素，藥物劑型因素以及藥物本身的物理化學(xué)性質(zhì)。

3.1 生理因素

生理因素包括頰粘膜的性質(zhì)，粘液層的厚度，恢復(fù)時間，唾液的作用以及其它環(huán)境因素。影響口腔粘膜給藥制劑吸收的最大因素是唾液的沖洗作用，唾液在口腔的恒速流動使藥物很難在有效時間內(nèi)停留。盡管唾液分泌能促進藥物的分解，但無意識的吞咽唾液也能影響藥物的生物利用度。

3.2 藥物的理化性質(zhì)

藥物經(jīng)口腔粘膜滲透的能力和藥物本身的脂溶性、解離度和分子量大小密切相關(guān)。一般的親脂性藥物透過細胞吸收，小分子親脂性藥物易于通過口腔粘膜吸收；而親水性藥物通過旁細胞途徑吸收，分子量太大的親水性藥物口腔粘膜滲透性很低，不宜通過口腔粘膜給藥。增加易電離藥物的非電離分?jǐn)?shù)能增加藥物的旁細胞吸收。弱堿性藥物中，PH的減少能增加藥物的電離分?jǐn)?shù)但是減少其透過頰粘膜的吸收。

3.3 劑型因素

國內(nèi)外已上市的口腔粘膜給藥劑型主要有舌下片、舌下藥膜、口腔粘膜粘附片、口腔粘膜粘附膜劑、貼劑、軟膏劑及凝膠劑等。作為全身用藥途徑主要指舌下粘膜給藥和頰粘膜給藥。舌下粘膜滲透能力強，藥物吸收快，給藥方便，但舌下片保留時間短，易受唾液的沖刷。頰粘膜給藥因其表面積大近年來受到重視，藥物的滲透能力比舌下粘膜差，一般藥物生物利用度不如舌下粘膜。近年來研究較多的頰粘膜粘附給藥系統(tǒng)可延長藥物的在粘膜上的停留時間，減少唾液，舌頭的運動和吞咽引的影響，增加藥物透膜吸收，增加藥物生物利用度。

3.4 促透劑和酶抑制劑的選擇

促進口腔粘膜滲透性的物質(zhì)稱為促滲劑，添加促滲劑的目的是增加藥效以及降低毒性，能有助于理解促滲劑的結(jié)構(gòu)與粘膜作用之間的關(guān)系。但是促滲劑的選擇和它的效應(yīng)由藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，給藥的位點，載體的性質(zhì)以及其賦形劑決定。在某些情況中，促滲劑的結(jié)合使用相比較與單獨使用能顯示出協(xié)同效應(yīng)。這些促滲劑必須是安全無毒的，具有藥理學(xué)和化學(xué)惰性，無刺激性，無致敏性。但是透過口腔黏膜給藥系統(tǒng)的滲透途徑的研究很重要，這是因為這對于選擇合適的促滲劑是很重要的[6]。

4 藥物透膜吸收屏障

4.1 口腔粘膜

口腔粘膜是藥物通過口腔轉(zhuǎn)運過程中的屏障，上皮層為藥物透過粘膜的主要屏障，主要的滲透屏障存在于最外層上皮中1/4至1/3處。已經(jīng)證明，粘膜層、角質(zhì)層、上皮細胞間質(zhì)、基質(zhì)層和固有層為藥物的吸收屏障，其中，上皮表層15%～30%區(qū)域為吸收最主要的屏障。

4.2 基底膜

雖然口腔上皮細胞的淺表部分能阻礙外部物質(zhì)進入，但位于上皮細胞和結(jié)締組織連接處的基底膜更容易限制藥物的透膜?；の镔|(zhì)的電荷會限制親脂性化合物的穿透率，這些親脂性化合物能相對容易的穿越淺表上皮的障礙物。所以藥物的親脂性不宜太強，藥物在唾液中難以溶解，難以通過基底膜，影響藥物的透膜吸收。

4.3 粘液

頰粘膜的上皮細胞被厚度為40μm至300μm稱為粘液的細胞間質(zhì)包圍。盡管舌下腺和小唾液腺分泌的唾液只占全部的10%，它們一起分泌了大部分的粘液并且對于保持口腔黏膜層是至關(guān)重要的。它作為一個有效的運載工具（潤滑劑），能允許細胞彼此產(chǎn)生相對運動。粘液主要由粘蛋白和水中的無機鹽組成。唾液、痰液、顆粒性粘膜、基底膜等屏障會降低藥物通過口腔粘膜吸收的速度和程度。

5 口腔粘膜給藥的處方設(shè)計

5.1 可用于口腔粘膜給藥的藥用輔料

合適的藥用輔料是制備口腔粘膜給藥劑型的關(guān)鍵。理想的粘膜給藥輔料應(yīng)刺激性小，有適宜的粘附性，能很好地粘附于口腔粘膜上，不受唾液分泌和口腔生理運動的影響，并能保留較長時間。常用的生物粘附劑有天然與合成兩大類高分子材料，天然物質(zhì)有阿拉伯膠、西黃耆膠、果膠等；合成物質(zhì)有聚卡波菲類、聚丙烯酸類、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇等。

5.2 藥物本身的性質(zhì)

藥物的脂溶性和分子量大小對粘附給藥在粘膜的吸收也有影響，若藥物的脂溶性越大，非離子形式越多，其穿過口腔粘膜的能力越強，但藥物的脂溶性太強，藥物難以在唾液中達到有效水平；脂溶性太弱，則不能透過脂質(zhì)屏障吸收。

5.3 粘膜促滲劑的選擇

粘膜促滲劑主要作用于組織的蛋白質(zhì)區(qū)域，特別是聯(lián)結(jié)部位，改變脂質(zhì)的流動性，從而促進藥物滲透。但目前較多的粘膜促滲劑都有非常大的細胞毒性，故選擇和開發(fā)合適的、刺激小、對組織無可逆作用的促滲透劑是粘膜給藥亟待解決的問題。

6 結(jié)論

口腔粘膜給藥系統(tǒng)具有使用方便、容易給藥、避免首過效應(yīng)，避開胃腸道的降解作用，提高生物利用度，達到局部和全身治療的目的，是適合幼兒、老人和吞咽困難患者用藥的一種新型給藥系統(tǒng)，也是一種有效的給藥系統(tǒng)。最近的研究報道指出美國市場對于頰粘膜給藥系統(tǒng)的需要越來越大，且歐洲市場以大于10%的速度穩(wěn)步增長[7]。近年來興起研究的粘膜粘附給藥系統(tǒng)可延長藥物在吸收部位的滯留時間而促進藥物吸收，是粘膜給藥的新劑型。在生物粘附劑方面，我們正在尋找粘附性強，刺激性小、物美價廉的粘附材料，合成新的高分子物質(zhì)，或?qū)σ延械纳镎掣絼┻M行結(jié)構(gòu)改造。在制劑方面，可將藥物制成脂質(zhì)體、微球、毫微粒和毫微囊等用于口腔粘膜給藥[8]。在藥用輔料方面，某些制備材料還具有酶抑制及膜滲透效應(yīng)，可防止藥物的酶降解及促進藥物的跨膜轉(zhuǎn)運，提高蛋白質(zhì)和肽類藥物的生物利用度。

[1]張建春，陳鼎繼，王原，等.口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)的研 究進展.解放軍藥學(xué)學(xué)報2003，19（2）：135-137.

[2]平其能，胡一橋，周建平，等.現(xiàn)代藥劑學(xué).北京：中國醫(yī) 藥科技出版社，1998：526-529.

[3]Harris D.Drug delivery via the mucous of the oral cavity.J Pharm Sci，1992，81：1.

[4]梁文權(quán).生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版 社，2003：62-65.

[5]謝玲，何俊峰.口腔粘膜給藥系統(tǒng).中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1999，19（5）：306.

[6]黃勝炎.口腔粘膜給藥進展.中國藥房，1991，2（5）：36-37.

[7]Charde S，Mudgal M，Kumar L et al.Development and evaluation of buccoadhesive controlled release tablets of lercanidipine.AAPS PharmSciTech，2008，9（1）：182-90.

[8]Keiko Tsutsumi，Yasuko Obata，Tsuneji Nagai etal.Buccal absorption of ergotamine tartrate using the bioadhesive tablet system inguinea-pigs.International Journal of Pharmaceutics，2002(202)：161-170.