靜電紡絲小直徑人造血管機械力學性質

虞希高 陳正堅 蔣宏亮 王紅軍 柳定榮 涂克華 王利群

(浙江大學高分子科學與工程學系，教育部高分子合成與功能構造重點實驗室，杭州 310027)

引言

隨著社會的進步，心血管疾病已經(jīng)成為威脅人類健康的一大殺手。美國心臟協(xié)會的報告顯示，2003年有100萬人因心血管疾病死亡，同時接近8400萬人患有不同類型的心血管疾病[1]。另有統(tǒng)計顯示，全世界每年大約要施行85萬例血管重建手術[2]，大多數(shù)都使用自體血管作為替代品。自體血管有其優(yōu)點，但來源有限[3]，因此，人造血管成為治療血管疾病的一種很好的選擇?，F(xiàn)階段，內(nèi)徑在6 mm以上的大直徑人造血管已經(jīng)應用于臨床，但內(nèi)徑小于6 mm的小直徑人造血管由于管徑窄、易栓塞和遠期通暢率低，常會造成植入失敗。因此，醫(yī)用小直徑(＜6 mm)人造血管的研制和開發(fā)具有非常重要的現(xiàn)實意義。

目前，制備多孔支架有多種方法，主要包括纖維粘結法、溶液澆鑄/粒子瀝出法、氣體發(fā)泡法、相分離法、快速成型技術以及靜電紡絲法等。其中，電紡得到的血管支架有其獨特的優(yōu)勢，表現(xiàn)在：1)其結構是由取向不同的納米/微米級纖維堆放而成，纖維之間的結合較弱，當細胞進入孔內(nèi)后，可以推動孔隙周圍的纖維，使得細胞的滲透性得到提高;2)電紡小直徑人造血管具有很高的孔隙率和比表面積，同時模擬了細胞外基質拓撲結構，有利于細胞的黏附與生長;3)通過控制改變聚合物組成和電紡過程參數(shù)來滿足人造血管在形態(tài)和機械力學性能上的各種要求;4)靜電紡絲法制備的導管支架比普通大直徑纖維所形成的支架具有更好的力學性能。由于以上特點，電紡技術非常適合用來構建小直徑人造血管，目前已成為該研究領域熱點之一。文中綜述了電紡人造血管機械力學性質等方面研究的主要進展，討論了影響其機械性能的主要因素。

1 電紡人造血管的機械力學性質特點

隨著血管外科的發(fā)展，對人造血管的機械力學性質的研究越來越多[4]，主要集中在人造血管的滲透性和孔隙率、人造血管的機械強度以及人造血管的順應性。

1.1 表面形貌與孔度

不論采用何種材料或工藝制成的人造血管，管壁構造中都應具備合適的孔度。人造血管植入體內(nèi)后，管壁內(nèi)因吸附大量血漿蛋白會形成假膜，而人造血管單位面積內(nèi)含孔數(shù)量和孔徑大小對維持假膜起著重要作用，如果孔度偏低，僅靠表面血液彌散無法維持新內(nèi)膜的營養(yǎng)，最終會導致蛋白變性裂解，引起局部吞噬和活化反應，并通過化學趨化作用引起平滑肌細胞和成纖維細胞移行增生，導致移植血管狹窄閉塞。相反如果孔徑過大，可能會在人造血管周圍形成血腫或假性動脈瘤。因此，臨床上多采用管壁孔度較高的人造血管進行周圍血管重建，而在胸主動脈等大血管移植時采用較密實的人造血管[5]。通過調整人造血管材料和合理的孔徑安排，促進管壁外血管組織向管腔內(nèi)生長，形成類似于動脈管壁中的滋養(yǎng)血管結構，對于穩(wěn)定人造血管內(nèi)假膜組織，促進內(nèi)皮細胞生長，維持長期通暢率可能具有一定作用。同時，人造血管具有微孔結構有助于順應性、皮質化和血管定位能力的同時增加。對于應用于臨床的人造血管，不僅僅需要合適的孔隙率，而且要求其孔徑的大小與分布合適?？讖降拇笮∨c分布影響了血管的抗血液滲透性，而且不同的孔徑大小將在人造血管上產(chǎn)生不同力學性能的膠原組織[6]。臨床上，通常在手術前用病人的血來浸漬、預凝人造血管，以提高其密封性。

通常人造血管孔度的表征只采用滲透性這一參數(shù)，但管壁的微孔大小和分布也是表征人造血管性能的一個可靠參數(shù)。血管的孔徑大小和孔隙率會影響血管的細胞培養(yǎng)，如果某種材料的支架具有相同的性能，那么孔的尺寸越大，種植細胞的粘附速率會加快，但同時，孔徑太大容易使移植的血管產(chǎn)生滲漏，太小又會導致細胞脫落。現(xiàn)今一般商業(yè)化的大直徑人造血管其孔徑在19～24 μm之間，孔徑分布范圍在15～35 μm;通常血管支架的孔隙率達到60%～90%即可滿足細胞的滲透。外科手術中常用的膨體聚四氟乙烯人造血管的孔徑一般在30 μm左右，孔隙率約85%，但這類人造血管在小口徑動脈重建中仍會發(fā)生嚴重的內(nèi)膜增厚和再狹窄。

表1列出了目前常見電紡人造血管的孔隙特點。從表中可知，目前常見電紡血管支架，其孔隙率均在67%以上，纖維直徑基本在200～600 nm左右，孔徑接近外科手術中常用膨體聚四氟乙烯血管的孔徑，可滿足細胞滲透。

管狀支架的表面形貌和孔隙率受電紡條件的影響。支架的表面形貌通常通過SEM觀察。趙莉等[20]以PLGA為材料，采用靜電紡絲法制備了纖維支架，考察了制備參數(shù)對纖維支架結構及直徑的影響。發(fā)現(xiàn)隨著紡絲溶液濃度的增加，纖維直徑逐漸增大，纖維直徑的分布也隨之增大;隨著電紡加料流量的增加，纖維直徑略有增大;隨著電場強度的增大，纖維直徑?jīng)]有明顯變化，但電壓和濃度的增大有助于減少珠絲的產(chǎn)生。對于血管支架的孔隙率，王曙東等在研究電紡PLA支架的結構特點與生物力學性能時發(fā)現(xiàn)，隨著紡絲液濃度提高，纖維直徑增大，支架的孔隙率降低;收集器的轉速影響纖維的排列取向乃至血管支架的孔隙率，當纖維的轉速達到一定值時，纖維的取向最好，排列也最規(guī)整，支架孔隙率最小;同時，支架孔隙率還與其管壁厚度有關，管壁厚度越大，支架孔隙率降低，這主要是由于隨著管壁厚度的增加，纖維堆積層數(shù)增多，纖維之間交錯排列越緊密，導致孔隙率降低[21]。

水滲透性是表征人造血管通透性的一個重要指標。水滲透性合適的小直徑血管易于細胞和生物活性物質的滲透，有利于提高內(nèi)腔表面內(nèi)皮細胞化速度和獲得好的血管通暢率。水滲透性與人造血管的壁厚、孔徑大小等密切相關。周飛等研究了小口徑微孔聚氨酯人造血管生物力學性能，發(fā)現(xiàn)隨著人造血管壁厚的增加，其水滲透性能逐漸降低[4]。目前國內(nèi)外關于電紡人造血管的滲透性測試研究的報道很少，常見的一些關于人造血管的滲透性測試報道均為非電紡法制備的人造血管。

1.2 強度

人體內(nèi)血管壁由外膜、中膜和內(nèi)膜構成：內(nèi)層由襯于基底膜上的單層上皮細胞構成，表面光滑，富含各型膠原和彈性蛋白;中膜由細胞外基質包圍的多層平滑肌細胞構成，是3層中最厚的，含44%I型膠原、44%III型膠原和12%彈性蛋白;外膜由成纖維細胞為主的疏松結締組織組成，其中含隨機排列的I型膠原[22]。正常人體股動脈的彈性模量在9～12 MPa，極限應力為1～2 MPa，斷裂應變?yōu)?3%～76%。臨床上使用的膨體聚四氟乙烯人造血管的彈性模量在42～60 MPa，極限應力為6～15 MPa，斷裂應變?yōu)?0%～30%。電紡制備的人造血管支架應在力學性能上表現(xiàn)優(yōu)異。常見電紡人造血管的力學性能見表2。從表2中可以看到，電紡人造血管的力學性能均高于或接近人體血管。

表1 電紡人造血管支架的表面形貌與孔隙率Tab.1 The morphology and porosity for electrospun vascular grafts

不同的電紡條件對人造血管的強度具有顯著的影響。Drilling等將PCL溶于丙酮和六氟異丙醇(HFIP)中，電紡得到相應的支架[13]。通過測試樣品在切線方向、軸向方向和隨機方向上的彈性模量和極限拉伸強度，發(fā)現(xiàn)不同濃度的PCL/丙酮溶液電紡得到的支架，其隨機取樣樣品的彈性模量和極限拉伸強度最大;隨著濃度的增大，纖維直徑增加，其彈性模量也隨之增大;同時，溶劑的種類對支架強度也產(chǎn)生影響，比如以HFIP為溶劑時，電紡PCL支架彈性模量和極限拉伸強度均比丙酮為溶劑時大許多;以丙酮為溶劑，PCL濃度較高時，纖維之間存在粘結也會導致其拉伸強度增大。實驗爆破壓測試數(shù)據(jù)顯示，以丙酮為溶劑電紡得到支架的爆破壓在500～3000 mmHg，它隨著導管支架的厚度和所用溶劑濃度不同而有所不同;以HFIP為溶劑的PCL支架的爆破壓可以達到5000 mmHg，這已遠遠超過了人體正常的生理血壓?？p合保持強度測試結果指出，18%和25%濃度的PCL/丙酮溶液電紡支架的縫合斷裂需要3.7 N左右，12%濃度的PCL/丙酮溶液電紡支架的縫合斷裂需要0.56 N，而以HFIP為溶劑電紡的PCL支架縫合保持強度大于4 N。Matsuda等制備了SPU電紡導管，通過改變收集器轉速調節(jié)電紡纖維軸向與徑向取向程度，研究了纖維取向對導管拉伸行為的影響[10]。結果表明，低轉速收集得到的SPU支架，拉伸強度在徑向上要比軸向上大，也就是說其具有顯著的各向異性，但這種各向異性的應力-應變行為在高轉速收集到的SPU支架上沒有觀察到，這主要是因為單軸拉伸強度在徑向上隨著轉速的提高而增加，但在軸向上隨著轉速的增加而降低。

表2 靜電紡人造血管生物力學性能Tab.2 Physical properties of electrospun vascular grafts

當合成聚合物中添加了天然聚合物后，其電紡人造血管支架的力學性能將發(fā)生變化。Sell等以不同組成比的PDO和彈性蛋白共混溶液電紡制備了導管支架。單軸拉伸測試和縫合強度測試證明它的機械性能與天然血管相接近，數(shù)據(jù)如表3所示[19]。從表中可見，隨著彈性蛋白含量的增加，支架的機械性能越來越接近人體股動脈，因此對于PDO：彈性蛋白為50∶50的支架，其機械性能符合移植需求。Lee等將PCL與膠原按1∶1的比例混合溶于HFIP中，電紡得到了一種復合導管支架[7]。拉伸測試結果表明，隨膠原含量的增加，支架的極限拉伸強度(UTS)與斷裂伸長率均逐漸減小，但屈服強度則相反。爆破壓測試發(fā)現(xiàn)，PCL/膠原復合支架的爆破壓強度為(4915±155)mmHg，而PCL支架的強度為(914±130)mmHg，這主要是因為支架的屈服強度決定了其爆破壓大小，復合支架的屈服強度要比純PCL支架的屈服強度大許多?？梢?，復合支架具有卓越的物理強度，能夠作為天然血管的替代品。

人造血管的強度指標除拉伸強度外還包括縫合強度和血管爆破強度，它們同樣是血管移植過程中不可或缺的兩個重要參數(shù)。人體內(nèi)血液正常的收縮壓為 12.0 ～ 18.7 kPa，舒張壓為 8.0 ～ 12.0 kPa，人體內(nèi)承受內(nèi)壓能力最強的是隱靜脈，能承受的最大壓力為(1680±307)mmHg，約合(223±40.8)kPa[24]。人造血管的縫合強度及血管爆破強度越大，移植成功的可靠性也越大。常見的電紡人造血管支架的縫合強度與爆破壓強度見表4。其中所列電紡人造血管的縫合強度均超過臨床血管移植時所需要的1 N，而且爆破壓強度也遠遠高于人體內(nèi)的正常血壓，接近或超過人體隱靜脈的抗內(nèi)壓能力。可見，采用電紡技術組合不同的材料可以制備出在力學性能上接近或超過人體血管的人造血管。

表3 PDO與彈性蛋白不同組成比電紡支架濕態(tài)機械性能與e-PTFE、人體股動脈比較Tab.3 Mechanical properties of hydrated electrospun scaffolds of various PDO：elastin ratios compared to native femoral artery and e-PTFE

表4 各類電紡人造血管的縫合強度及爆破強度比較Tab.4 The suture retention strength and burst pressure strength for various electrospun vascular grafts

電紡支架在體外細胞培養(yǎng)過程中需要保持尺寸穩(wěn)定與結構完整。為了評估電紡PCL/膠原復合支架長時間在高壓、流動環(huán)境下的機械完整性，Lee等將支架分別放置在脈動生物反應器中1、2、4周，測定不同時間點支架機械強度[7]。結果顯示，4周后，培養(yǎng)基為流動狀態(tài)下，PCL/膠原復合支架的UTS只有初始值的86.3%，而靜止狀態(tài)下，支架UTS值達到97.3%。同時，與純 PCL支架相比，PCL/膠原支架可以承受較高的生理壓力，這可能是由于支架中引入膠原使其屈服強度變大。Lee等用45%膠原、15%彈性蛋白和40%的合成聚合物(PLGA、PLLA、PCL、PLCL)混合電紡，得到不同組成的支架，將支架浸入37℃的培養(yǎng)液中2個月，在0、1、2月等3個時間點測定支架的內(nèi)徑以評估其尺寸的穩(wěn)定性[17]。結果發(fā)現(xiàn)，沒有混入合成聚合物的膠原/彈性蛋白支架在4 d后塌陷，膠原/彈性蛋白/PLGA支架在1個月后內(nèi)徑減小到原來的54.5%，膠原/彈性蛋白/PLCL支架在1個月后內(nèi)徑減小到原來的38.6%;2個月后，膠原/彈性蛋白/PLGA支架進一步減小到原來的39.8%，膠原/彈性蛋白/PLCL進一步減小到原來的25.8%。實驗同時發(fā)現(xiàn)，膠原/彈性蛋白/PLLA支架和膠原/彈性蛋白/PCL支架在第一個月既不收縮也不膨脹;2個月后，膠原/彈性蛋白/PLLA支架內(nèi)徑為初始值的90.1%，而膠原/彈性蛋白/PCL支架為初始值的87.4%。這證明了膠原、彈性蛋白和合成聚合物混合電紡得到的支架具有一定的尺寸穩(wěn)定性。

綜上所述，電紡人造血管在拉伸性能、縫合強度與爆破強度方面接近或超過人體血管所需水平，通過在合成聚合物中加入天然聚合物可以調節(jié)人造血管的強度，使其符合臨床應用的要求。

1.3 順應性

人造血管植入人體后，會隨著人體的運動發(fā)生形變，并且在舒張壓的作用下，血管還會發(fā)生膨脹。表征人體血管對管道內(nèi)部應力形變響應性的指標主要包括順應性和扭結直徑/半徑。順應性是指人造血管在血液壓力變化下出現(xiàn)的容積變化，它分為徑向順應性和縱向順應性，分別代表人造血管在承壓狀態(tài)下管徑和長度的變化能力，順應性越大表示血管的內(nèi)徑隨壓力的變化越大。當人造血管植入體內(nèi)后，其與天然血管在順應性方面的失配會造成脈沖波增大，導致波的反射和能量的損失，干擾血流動力學的正常狀態(tài)，使得流經(jīng)吻合處的活性血小板紊亂，活性血小板釋放分裂素刺激靠近吻合處的平滑肌細胞，最終引起吻合處血管管壁變厚，管道變窄[19，26-28]。同時，凝血酶能促使纖維蛋白在內(nèi)腔特別是順應性失配的吻合處沉積，導致血栓形成，血管堵塞。傳統(tǒng)的小直徑PET血管和小直徑e-PTFE血管順應性與天然血管嚴重失配，是植入失敗的主要原因[29]。有報道顯示，隨著體內(nèi)移植時間的增加，植入血管伴隨纖維組織的增生，順應性降低至原始值的1/3[30]。因此，順應性的匹配是人造血管生物力學性能中的一個重要問題。

表5列舉了不同材料人造血管及電紡人造血管的順應性，數(shù)值表示為100 mmHg壓力下管徑的變化率。表中各種材料人造血管的順應性與人體動脈的順應性相差較大，因此在臨床中常常會出現(xiàn)血管內(nèi)膜增生導致移植失敗的事例。通常人體動脈血管的順應性約為 6.0%，隱靜脈的順應性為4.6%[31]，因此從順應性匹配角度來考慮，人造血管的順應性應達到4%左右。從表中可見，電紡人造血管的順應性接近或超過人體血管的順應性，與表中所列的非電紡法制備的各種人造血管相比，電紡制備的人造血管在順應性方面有其優(yōu)勢，有利于血管移植。

表5 不同材料人造血管和電紡人造血管的順應性Tab.5 The compliance for various vascular grafts and electrospun vascular grafts

影響血管順應性的因素有許多，潘仕榮等研究了小徑微孔聚氨酯人造血管的制備條件對微觀結構與性能的影響，發(fā)現(xiàn)血管的順應性與制造血管的材料彈性有關，材料的彈性越好，血管順應性也就越大，同時順應性也與制造條件、血管的直徑和壁厚等有很大的關系[32]。Inoguchi等用聚己內(nèi)酯構建小血管支架，通過一系列測試表明，管狀支架的壁厚越薄，順應性越高。使用模擬循環(huán)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，在較高的流動環(huán)境下，支架的應變與兔大動脈相匹配[33]。Matsuda 等將 SPU(segmented polyurethane)溶于含有DMF/THF混合溶劑中，電紡得到一系列小直徑血管支架，通過測試支架的硬度系數(shù)，發(fā)現(xiàn)隨著DMF含量的增大，導管越硬，順應性越小;同時比較了收集器轉速對電紡支架的順應性的影響，發(fā)現(xiàn)低轉速下的導管支架順應性較高轉速下的導管要好[10]。這主要是因為收集器轉速影響纖維的排列和取向，而纖維之間的熔融則增加了機械強度、降低了順應性。

人造血管的力學性能取決于纖維的性質和織物組織的幾何形態(tài)，并且它的力學性質是影響移植體長期穩(wěn)定性的主要因素之一[34-35]。在宿主體內(nèi)，人造血管因為所受壓力不同呈現(xiàn)不同的力學性能，特別是順應性。人體動脈的順應性就隨著壓力的變化有著明顯的變化，而e-PTFE人造血管的變化非常微小[36]。電紡人造血管順應性與壓力的關系還有待研究，這對于人造血管應用于臨床也有極大的促進作用。

2 結語

小直徑電紡人造血管在心血管疾病治療上充滿潛力。通過選擇不同性質聚合物或改變電紡參數(shù)，可在一定程度上調控人造血管的各種機械性能，從而使其具有臨床應用的潛力。

從目前的研究來看，電紡人造血管在機械力學性質的主要指標上接近或超過人體血管，但還存在很多不足，通常研究人員對電紡人造血管的性能研究主要集中在拉伸強度上，通過不同的材料組合制備導管以提高其生物相容性和機械性能，而對于血管的機械力學性質的整體研究還不完善，如對于扭結半徑與滲透性等研究甚少，對順應性、重復疲勞測試等研究也不多。

在僅有的一些關于機械性能測試的文獻報道中，測試方法的科學性、嚴謹性還存在一定的問題，這些都有待今后研究的進一步完善。

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