醋酸艾司利卡西平片的制備及其穩(wěn)定性研究

蘇志德（山東濰坊市人民醫(yī)院藥劑科，濰坊市 261041）

醋酸艾司利卡西平片系葡萄牙Bial制藥公司開(kāi)發(fā)上市的主要用于治療癲癇、情感性腦功能障礙，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛和神經(jīng)功能交替病癥的藥物，目前僅在歐洲批準(zhǔn)上市銷售[1，2]。其上市劑型及規(guī)格為片劑，有400、600、800 mg 3種規(guī)格。國(guó)內(nèi)已有制藥公司制備了該制劑，規(guī)格為每片400 mg，為了有效地制定該產(chǎn)品的有效期，筆者對(duì)其進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)，同時(shí)模擬上市包裝進(jìn)行加速試驗(yàn)和室溫長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)考查。

1 儀器與試藥

UV-2401型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（日本島津公司）；LGY-200型干法造粒機(jī)（北京國(guó)藥龍立制藥機(jī)械有限公司）；ZP-17沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（上海天池制藥機(jī)械有限公司）。

醋酸艾司利卡西平原料藥及對(duì)照品（北京立和醫(yī)藥科技有限公司惠贈(zèng)，對(duì)照品批號(hào)：20090303D，含量：99.3%，原料藥批號(hào)：20090303，含量：99.2%）；醋酸艾司利卡西平片（某制藥公司提供，批號(hào)：20100201、20100202、20100203，規(guī)格：每片400 mg）；預(yù)膠化淀粉（上海浦力膜醫(yī)藥輔料科技開(kāi)發(fā)公司）；微粉硅膠（上海運(yùn)宏醫(yī)藥化工有限公司提供）；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPXL，德國(guó)BASF公司）；其它試藥均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方

每1 000片，含醋酸艾司利卡西平400 g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30 g、預(yù)膠化淀粉130 g、微粉硅膠28 g、硬脂酸鎂12 g。

2.2 制備方法

稱取處方量中的各原輔料，分別過(guò)40目篩，依次按照等量遞加原則進(jìn)行混合，混勻后直接壓片，即得。

2.3 含量測(cè)定[3]

取醋酸艾司利卡西平10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于醋酸艾司利卡西平15 mg）置于100 mL容量瓶中，加pH 4.5磷酸鹽緩沖溶液（PBS）適量，振搖溶解，加PBS稀釋至刻度，搖勻。吸取1 mL，置于10 mL容量瓶中，加PBS稀釋至刻度，經(jīng)0.8 μm濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液經(jīng)紫外法測(cè)定；另取在105℃干燥至恒重的醋酸艾司利卡西平對(duì)照品適量，精密稱定，加PBS制成每1 mL含15 μg的溶液，同法測(cè)定。計(jì)算結(jié)果，得醋酸艾司利卡西平片的含量為（99.8±0.5）%（n＝10）。

2.4 溶出度試驗(yàn)[3]

取本品，以pH 4.5的PBS為溶劑，體積900 mL，轉(zhuǎn)速為50 r·min－1，照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄溶出度測(cè)定法第二法（槳法）操作[4]。經(jīng)30 min后，吸取溶液，過(guò)濾，精密量取續(xù)濾液4 mL，置于100 mL容量瓶中，用PBS稀釋至刻度，即得供試品溶液。另取在105℃干燥至恒重的醋酸艾司利卡西平對(duì)照品適量，精密稱定，加PBS制成每1 mL含15 μg的溶液。分別吸取上述2種溶液，照分光光度法，在288 nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，計(jì)算出每片的溶出量。

2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

按照《中國(guó)藥典》2010版二部相關(guān)方法[4]進(jìn)行單批片劑影響因素試驗(yàn)考查和3批加速試驗(yàn)及室溫長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，具體研究如下：

2.5.1 影響因素試驗(yàn)。選取批號(hào)為20100201的醋酸艾司利卡西平片，不含內(nèi)包裝進(jìn)行強(qiáng)光照射試驗(yàn)、高溫、高濕試驗(yàn)。

（1）強(qiáng)光照射試驗(yàn)：將樣品置于光照度為5 000 lx的澄明度檢查儀中。

（2）高濕試驗(yàn)：將樣品置于相對(duì)濕度92.5%（KNO3飽和溶液）、75%（NaCl飽和溶液）的干燥器中，再將其放置到溫度設(shè)定為25℃的恒溫箱中考查。

（3）高溫試驗(yàn)：將樣品置于溫度設(shè)定為40℃和60℃恒溫箱中考查。

上述各試驗(yàn)條件下考查的樣品，分別于0、5、10 d取樣，觀察片劑性狀變化，并測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)含量，具體結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 影響因素試驗(yàn)結(jié)果Tab 1 Results of influencing factor test

由表1可見(jiàn)，本品對(duì)光、熱、濕穩(wěn)定。

2.5.2 加速及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)。

（1）加速試驗(yàn)：將制備的艾司利卡西平片采用模擬上市包裝（鋁塑），置于溫度40℃、相對(duì)濕度75%的條件下放置6個(gè)月，分別于1月、2月、3月取樣，觀察片劑性狀變化，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)含量，并與0月樣品比較，結(jié)果見(jiàn)表2（注：加速6月的試驗(yàn)仍在考查之中）。

表2 加速試驗(yàn)結(jié)果Tab 2 Results of accelerated test

由表2可見(jiàn)，模擬上市包裝的醋酸艾司利卡西平片加速試驗(yàn)考查3個(gè)月，結(jié)果與0月相比，無(wú)明顯變化。

（2）長(zhǎng)期試驗(yàn)：將3批樣品模擬上市包裝（鋁塑），置于溫度25℃、相對(duì)濕度60%的培養(yǎng)箱中，放置24個(gè)月，分別于0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月取樣觀察片劑性狀變化，測(cè)定各點(diǎn)的溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)含量，并與0月樣品比較，結(jié)果見(jiàn)表3（注：室溫長(zhǎng)期留樣6月、9月、12月、18月、24月正在考查之中）。

表3 長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)結(jié)果Tab 3 Results of long-term observation test

由表3可見(jiàn)，室溫長(zhǎng)期留樣3月，結(jié)果與0月相比，無(wú)明顯變化。

3 討論

在前期制備工藝中，由于醋酸艾司利卡西平為難溶于水的藥物，制成片劑時(shí)，因其主藥含量較大，因此制備工藝直接選用干法制備；但干法制片發(fā)現(xiàn)主藥粒徑會(huì)影響片劑的可壓性和流動(dòng)性，為此在制備片劑前首先進(jìn)行主藥粒徑處理，經(jīng)干法擠出制粒，增加主藥顆粒粒徑，以便于制片。另外，為改善片劑的崩解及溶出，輔料優(yōu)選PVPXL，主要基于其不僅具有崩解能力強(qiáng)，而且具有潤(rùn)濕性與親水性強(qiáng)的特點(diǎn)。選擇預(yù)膠化淀粉作填充材料，是考慮到該品具有填充及可壓性良好的特性，在粉末壓片中應(yīng)用廣泛，制片的工藝適應(yīng)性強(qiáng)。

制備的醋酸艾司利卡西平片經(jīng)影響因素考查，該品對(duì)光、溫度及濕度穩(wěn)定。模擬上市包裝進(jìn)行加速試驗(yàn)和室溫長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)3月，結(jié)果符合《中國(guó)藥典》2010年版要求，相關(guān)研究仍在繼續(xù)之中。

[1]王宇春，邢愛(ài)敏.抗癲癇藥醋酸艾司利卡西平[J].藥學(xué)進(jìn)展，2009，33（12）：571.

[2]Almeida L，Soares-da-Silva P.Eslicarbazepine acetate（BIA 2-093）[J].Neurotherapeutics，2007，4（1）：88.

[3]陳艷芬，楊淑梅.醋酸艾司利卡西平片溶出度的測(cè)定[J].中國(guó)藥房，2010，21（29）：2 772.

[4]國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：ⅩC、ⅪⅩC.