恩替卡韋與阿德福韋酯治療慢性乙肝所致不良反應(yīng)情況的比較

趙 攀，趙沐縉，吳永杰（.解放軍0醫(yī)院病毒性肝炎研究室，北京 0009；.以嶺藥業(yè)集團(tuán)，河北 石家莊 05005；.解放軍總醫(yī)院藥材處，北京 0085）

恩替卡韋和阿德福韋酯是具有良好抗病毒療效的核苷（酸）類(lèi)似物，目前有文獻(xiàn)認(rèn)為阿德福韋酯治療核苷初治慢性乙型肝炎患者發(fā)生不良反應(yīng)的比例較高[1]。本研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法，比較恩替卡韋和阿德福韋酯治療核苷初治慢性乙型肝炎患者12周和48周不良反應(yīng)的發(fā)生情況，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索2003年1月- 2010年5月在Medline、Science Direct、Elesiver、PubMed、Embase、CBMdisk、CNKI全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，并追查了所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索語(yǔ)種為英語(yǔ)。檢索詞包括“entecavir”、“adefovir”、“恩替卡韋”、“阿德福韋”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入同時(shí)符合以下條件的研究：（1）受試者均為核苷初治的慢性乙型肝炎患者，HbeAg陽(yáng)性；（2）研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照臨床研究（randomized controlled clinical trial, RCCT）；（3）恩替卡韋用量為每天0.5 mg，阿德福韋酯用量為每天10 mg，療程 ≥48周。排除存在下列任何情況的研究：（1）同時(shí)感染HIV、HCV、HDV者；（2）其他肝病如酒精性、自身免疫性、膽汁淤積性肝病或肝癌以及肝移植患者；（3）失代償性肝病者；（4）綜述、短篇報(bào)道、自身對(duì)照試驗(yàn)以及不能提供全文的文獻(xiàn)。

1.3 判定指標(biāo)

以藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為判定指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量控制

由2名檢索人員獨(dú)立檢索并納入文獻(xiàn)，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，然后交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論或征求第三方研究者意見(jiàn)解決。質(zhì)量評(píng)價(jià)主要從是否采用隨機(jī)分組、分配方案是否實(shí)施盲法、是否報(bào)道了退出和失訪3個(gè)方面進(jìn)行，即Jadad質(zhì)量評(píng)分法（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究）。所有評(píng)價(jià)指標(biāo)均用治療后發(fā)生不良反應(yīng)人數(shù)和受試對(duì)象總?cè)藬?shù)表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 4.2軟件做Meta分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk, RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)分析研究間的異質(zhì)性，并繪制森林圖。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各項(xiàng)研究之間具有同質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)一般情況

共檢索到208篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐一閱讀全文并按照納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入5篇RCCT研究文獻(xiàn)。其中英文1篇，中文4篇，具體見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般情況Tab 1 Characteristic and quality of studies

2.2 研究結(jié)果

2.2.1 12周不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 有2個(gè)研究[5-6]報(bào)道的12周不良反應(yīng)發(fā)生率納入本研究，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞ 0.05，具體結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 恩替卡韋與阿德福韋酯治療核苷初治的慢性乙型肝炎12周的不良反應(yīng)發(fā)生率的比較Tab 2 Comparision of incidence rate of the adverse effects induced by entecavir and adefovir for the treatment of HBeAgpositive nucleoside-naive patients with chronic hepatitis B at 12th week

2.2.2 48周不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 有3個(gè)研究[2-4]報(bào)道的藥物不良反應(yīng)納入本研究。各試驗(yàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（χ2= 1.48，P= 0.48，I2= 0，I2＜ 50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析。分析結(jié)果顯示，恩替卡韋和阿德福韋酯治療核苷初治的慢性乙型肝炎患者48周不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z= 0.10，P= 0.92）。Meta分析的森林圖見(jiàn)圖1。

圖1 恩替卡韋和阿德福韋酯治療核苷初治的慢性乙型肝炎患者48周不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot analysis of the adverse effects induced by entecavir and adefovir for the treatment of HBeAg-positive nucleoside-naive patients with chronic hepatitis B at 48th week

3 討論

Meta分析通過(guò)合并多個(gè)研究結(jié)果，克服研究之間結(jié)果不一致、個(gè)體樣本量小、變異大的缺陷，減少偏倚，使結(jié)果分析更為客觀，為提出新的假設(shè)或試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更有力的證據(jù)。國(guó)際上公認(rèn)，對(duì)于所有設(shè)計(jì)良好的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析是證明某種治療方案（藥物）的有效性和安全性最可靠的依據(jù)。本研究從檢索策略、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)制定到文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)、信息采集和統(tǒng)計(jì)分析都嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的系統(tǒng)評(píng)價(jià)程序、步驟進(jìn)行，以森林圖顯示Meta分析結(jié)果。就本文而言，所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較好，除1篇Jadad評(píng)分為2分外，其余均在3分以上。另外，本文所納入的文獻(xiàn)中有4篇為國(guó)內(nèi)研究，所以本文的Meta分析結(jié)果更適合亞洲人群。

恩替卡韋為有碳環(huán)的鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，阿德福韋酯為無(wú)環(huán)腺苷類(lèi)似物[7]，前者在體內(nèi)磷酸激酶的作用下形成具有活性的三磷酸鹽，通過(guò)與HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性；后者進(jìn)入人體后形成的活性代謝產(chǎn)物阿德福韋二磷酸鹽與HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的天然底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)而抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性[8]。恩替卡韋和阿德福韋酯的不良反應(yīng)包括頭痛、發(fā)熱、肝區(qū)不適、上呼吸道癥狀等[9]，最近有文獻(xiàn)報(bào)道，阿德福韋酯可引起腎小管疾病[10]。本文的Meta分析結(jié)果顯示，恩替卡韋治療組和阿德福韋酯治療組12周（P= 0.50）和48周（P= 0.92）的不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，恩替卡韋和阿德福韋酯治療核苷初治的慢性乙型肝炎的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

[1] Terrault NA.Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B[J].Hepatology, 2009, 49(5 Suppl): S122-S128.

[2] Leung N, Peng CH, Hann HW,et al.Early hepatitis B virus DNA reduction in hepatitis B e antigen-positive patients with chronic hepatitis B: a randomized international study of entecavir versus adefovir[J].Hepatology, 2009, 49(1): 72-79.

[3] 丁虹.恩替卡韋與阿德福韋酯抗乙型肝炎病毒作用的比較[J].世界感染雜志，2007，7（4）：303-304，311.

[4] 張權(quán)，程明亮，劉琴，等.恩替卡韋對(duì)核苷初治HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的療效[J].世界華人消化雜志，2009，17（27）：2846-2849.

[5] 李保明，姚世雄，韓麗英.恩替卡韋治療30例HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者近期臨床研究[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2008，2（1）：50-54.

[6] 李純平，魏子安，張海濤，等.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎近期臨床研究[J].中國(guó)藥房，2007，18（11）：856-857.

[7] 汪正宇.阿德福韋酯膠囊的HPLC測(cè)定[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2008，5（2）：16-18.

[8] Sharon A, Chu CK.Understanding the molecular basis of HBV drug resistance by molecular modeling[J].Antiviral Res, 2008,80(3): 339-353.

[9] Carey I, Harrison PM.Monotherapy versus combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B[J].Expert Opin Investig Drugs, 2009, 18(11): 1655-1666.

[10] 王桂爽，蔡皓東.阿德福韋酯和替諾福韋相關(guān)性腎小管病[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12（1）：31-36.