非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)后阿司匹林抵抗現(xiàn)象的研究*

高 菲 王贊鑫 任 靜 門劍龍 魏民新

大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，阿司匹林可顯著減少心肌梗死及缺血性腦卒中等事件的發(fā)生概率[1-2]。阿司匹林對于預(yù)防接受非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)（off-pump coronary artery bypass，OPCAB）患者橋血管再狹窄有重要作用，但部分常規(guī)服用阿司匹林的患者不能有效抑制血小板聚集以及防止血栓事件發(fā)生，即阿司匹林抵抗（aspirin resistance,AR）。本研究通過觀察OPCAB后患者血小板的聚集情況，動態(tài)了解AR的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料2008年6月—2009年1月于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心血管外科首次行OPCAB患者60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）血小板計(jì)數(shù)<450×109/L且>100×109/L。（2）未同時使用口服抗凝藥（雙香豆素、醋硝香豆素等）及溶栓藥等。（3）無明確的活動性消化性潰瘍。（4）無各種血液病、出血性疾病或凝血功能障礙者。（5）無阿司匹林過敏、哮喘。（6）未服用糖皮質(zhì)激素、尿酸化藥及尿堿化藥。（7）無嚴(yán)重肝腎功能不全或多個器官功能衰竭。手術(shù)過程順利，無死亡病例。60例患者中男43例（71．1%），女17例（28．3%），平均年齡（64．4±8．9）歲，吸煙史32例（53．3%），飲酒史13例（21．7%），高血壓病45例（75.0%），糖尿病20例（33．3%），高脂血癥31例（51．7%），術(shù)前射血分?jǐn)?shù)0．57（0．48，0．65），冠狀動脈病變數(shù)（2．8±0．5）支，血管遠(yuǎn)端吻合口數(shù)（2．9±0．8）個，術(shù)后24 h出血量550（400，790）mL。

1.2 臨床處理 患者術(shù)前常規(guī)停用阿司匹林5～7 d,手術(shù)采用胸骨正中切口，取大隱靜脈、乳內(nèi)動脈、橈動脈等血管備用。以章魚爪組織固定器（Octopus誖，美國Medtronic公司）固定跳動心臟局部。先將移植血管與受累冠脈狹窄或梗阻位置的遠(yuǎn)心端吻合，再將移植血管吻合于主動脈根部。術(shù)中嚴(yán)格止血，關(guān)胸并放置縱隔及心包引流管，接水封引流瓶，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU。術(shù)中予以氨甲環(huán)酸止血，術(shù)中及術(shù)后3 d予以烏司他丁抗炎癥反應(yīng)。術(shù)后第1天即開始使用低分子肝素，進(jìn)食后[術(shù)后（3.0±1.3）d]開始口服阿司匹林100 mg/d，如患者出現(xiàn)AR則適當(dāng)延長低分子肝素使用時間。

1.3 血小板聚集率檢測 （1）手術(shù)前1 d及術(shù)后服用阿司匹林的第1、4、10天，抽取肘正中靜脈血2 mL檢測。（2）采血4 h內(nèi)，以花生四烯酸為誘導(dǎo)劑，采用光比濁法進(jìn)行血小板聚集試驗(yàn)，Model810血小板聚集儀及原裝配套試劑為CHRONO-LOG公司產(chǎn)品。（3）采用SYSMEX XE-2100型血細(xì)胞分析儀計(jì)數(shù)血小板。評價標(biāo)準(zhǔn)采用Gum標(biāo)準(zhǔn)[2]，即0.5 g/L花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥20%為AR，不滿足者為阿司匹林敏感（AS）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)連續(xù)型變量資料以±s表示，采用重復(fù)測量方差分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（P25，P75）表示，進(jìn)行多個相關(guān)樣本的非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。Logistic回歸方法分析相關(guān)危險(xiǎn)因素。所有分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 服藥前后紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板水平60例患者在服藥后第1、4、10天血小板及白細(xì)胞水平較術(shù)前明顯升高，紅細(xì)胞水平較術(shù)前明顯下降，見表1。

表1 60例患者服藥前后紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板水平（±s）

表1 60例患者服藥前后紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板水平（±s）

*P＜0．05

指標(biāo)白細(xì)胞（×109/L）紅細(xì)胞（×1012/L）血小板（×109/L）術(shù)前6.9±1.9 4.3±0.6 213.9±55.9服藥后第1天10.1±3.5 3.4±0.4 229.4±99.7服藥后第4天10.4±3.9 3.7±0.4 312.4±120.1服藥后第10天8.6±2.1 3.6±0.5 346.8±109.2 F 15.638*38.745*37.393*

2.2 不同時間點(diǎn)AR組、AS組及整體的血小板聚集率水平60例患者中，服用阿司匹林后第1、4、10天存在AR者分別為17例（28.3%）、9例（15%）、2例（3.3%）。隨著術(shù)后時間的推移，出現(xiàn)AR的例數(shù)逐漸減少，60例患者在服藥后第1、4、10天血小板聚集率較術(shù)前明顯下降，第4天血小板聚集率趨于穩(wěn)定，見表2。

2.3 危險(xiǎn)因素分析 分析性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、術(shù)前射血分?jǐn)?shù)、冠狀動脈病變數(shù)、血管遠(yuǎn)端吻合口數(shù)、術(shù)后24 h出血量等臨床資料，未發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表2 患者服藥前后血小板聚集率水平(%)

表3 術(shù)后出現(xiàn)AR的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

OPCAB是冠心病的主要臨床治療手段之一，AR的存在會直接影響血管旁路的通暢率、術(shù)后遠(yuǎn)期效果及患者預(yù)后，且手術(shù)因素更易導(dǎo)致AR，這一現(xiàn)象越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血小板在服用阿司匹林后第4、10天明顯增多。有文獻(xiàn)報(bào)道，血小板周轉(zhuǎn)循環(huán)和更新速度加快，產(chǎn)生大量新生血小板，而新生血小板的環(huán)氧化酶活性較高，使得抗血小板聚集藥物不足以抑制血栓素的合成，并最終導(dǎo)致AR[3]。白細(xì)胞在術(shù)后特別是服藥后的前4天，水平明顯升高，第10天時有所回落，表明機(jī)體在術(shù)后初期存在炎癥反應(yīng)，其程度在服藥后的第10天已逐漸下降。

本研究OPCAB后早期AR的發(fā)生情況，與國外報(bào)道一致[3-4]。Bednar等[3]對40例CABG術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后服用阿司匹林第4天之前發(fā)生AR概率較高。Dorsch等[5]對100例未行手術(shù)治療的穩(wěn)定型心絞痛患者AR發(fā)生情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示服用阿司匹林第2天AR發(fā)生率為12%，本研究在服藥第4天時出現(xiàn)AR的比例為15%，較上述報(bào)道值偏高。原因可能是術(shù)后早期，循環(huán)血中多種激素、細(xì)胞因子凝血酶、二磷酸腺苷、花生四烯酸及血栓素水平上升[4]，誘導(dǎo)血小板過度活化；圍術(shù)期失血導(dǎo)致新生血小板大量增加[4、6]，使得同等劑量的阿司匹林不能有效抑制大量增生活躍的血小板，導(dǎo)致AR現(xiàn)象的出現(xiàn)。服藥后第10天，患者術(shù)后應(yīng)激程度及炎癥反應(yīng)程度逐漸降低，血小板活化程度已下降或恢復(fù)至術(shù)前水平[6]，此時僅少數(shù)患者存在AR，這種AR的發(fā)生類型可能屬于藥代動力學(xué)型。針對OPCAB術(shù)后早期AR，可適當(dāng)延長低分子肝素應(yīng)用時間或加用其他抗血小板聚集藥物。圍術(shù)期抗炎癥反應(yīng)藥物或者加大阿司匹林劑量能否影響術(shù)后早期的AR發(fā)生率有待進(jìn)一步研究。

AR還可能與女性[5]、高齡[7]、吸煙[8]、合并高血壓及糖尿病[9-10]等有關(guān)，但本研究顯示AR組與AS組在年齡、性別、吸煙飲酒史以及合并癥等方面的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量偏小有關(guān)。

綜上所述，在OPCAB術(shù)后早期，阿司匹林的抗血小板聚集作用受到抑制，部分患者出現(xiàn)AR，這一情況可能會影響橋血管的通暢，術(shù)后早期應(yīng)注意監(jiān)測患者抗血小板聚集治療的效果，增強(qiáng)抗凝和抗血小板聚集治療力度，對于改善患者預(yù)后有重要意義。

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