肝硬化腹腔積液患者低鈉血癥與血管加壓素和人尾加壓素Ⅱ關(guān)系研究

郭艷璞,馮志杰

血管加壓素 (vasopressin,VP)和人尾加壓素Ⅱ (human urotensin-Ⅱ,hU-Ⅱ)是兩個重要的血管活性肽,對水鈉代謝具有重要的調(diào)節(jié)作用。本研究檢測了肝硬化患者血漿 VP和hU-Ⅱ水平,以探討二者對肝硬化患者低鈉血癥的診斷意義及低鈉血癥的發(fā)生機制。

1 資料與方法

1.1 肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn) 有病毒性肝炎、飲酒、服用肝毒性

藥物等病史,有肝功能減退和門脈高壓的表現(xiàn),CT或超聲檢查符合肝硬化特征,部分行肝穿刺活組織檢查見有假小葉形成。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有心血管、呼吸、泌尿系統(tǒng)疾病者;甲狀腺功能減退、血管升壓素分泌不當(dāng)綜合征、腦性耗鹽綜合征等疾病者;近 1周內(nèi)應(yīng)用利尿劑、VP、清蛋白及 NaCl溶液等藥物者;近 1周內(nèi)進(jìn)行排放腹腔積液等操作者;假性低鈉血癥者(血鈉≤135 mmol/L,血漿滲透壓 ＞280 mmol/L)。

1.3 一般資料 選取 2006年 2月—2007年 1月在我院住院且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者 55例,以同期收治的 8例功能性消化不良患者作為對照組 (A組)。將肝硬化患者按照有無腹腔積液及血鈉水平分為 5組:肝硬化無腹腔積液組 (B組)9例,其中女 5例,男 4例,年齡 31～65歲,平均 53.3歲;肝硬化腹腔積液血鈉正常組 (C組)23例,其中女 5例,男 18例,年齡 38～82歲,平均 53.7歲;肝硬化腹腔積液輕度低鈉血癥組 (D組)7例,血鈉 131～135 mmol/L,其中女 4例,男 3例,年齡 47～71歲,平均 59.7歲;肝硬化腹腔積液中度低鈉血癥組 (E組)8例,血鈉 125～130 mmol/L,其中女 3例,男 5例,年齡 65～76歲,平均 70.5歲;肝硬化腹腔積液重度低鈉血癥組 (F組)8例,血鈉 ＜125 mmol/L,其中女 3例,男 5例,年齡 45～64歲,平均 54.8歲。

1.4 方法 生化指標(biāo)及凝血功能測定:肝功能、血鈉、24 h尿鈉等采用全自動生化測定儀測定。血尿滲透壓采用 PM-8P全自動冰點滲透壓計測定。血漿 VP和 hU-Ⅱ水平采用酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA)進(jìn)行檢測,試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供,嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行測定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料采用 (x±s)表示,采用 SPSS 11.5統(tǒng)計軟件對各組均數(shù)進(jìn)行單因素方差分析 (one-way ANOVA),組間比較采用多個樣本比較的 Kruskal-Wallis H檢驗,兩兩比較采用 Nemenyi檢驗,相關(guān)性分析采用 Pearson積差相關(guān)和 Spearman秩相關(guān);率的比較采用 χ2檢驗,以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 低鈉血癥發(fā)生率 55例肝硬化患者中有 23例發(fā)生低鈉血癥,發(fā)生率為 41.8%。

2.2 低鈉血癥與臨床的關(guān)系

2.2.1 低鈉血癥與腹腔積液 46例肝硬化腹腔積液患者中有23例 (50.0%)發(fā)生低鈉血癥,9例肝硬化無腹腔積液患者中無一例發(fā)生低鈉血癥,肝硬化腹腔積液患者和肝硬化無腹腔積液患者低鈉血癥發(fā)生率間差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=5.82,P＜0.05)。

2.2.2 低鈉血癥與肝性腦病 本組 55例肝硬化患者中A組和B組患者無肝性腦病發(fā)生,23例肝硬化腹腔積液血鈉正常者(C組)中無肝性腦病發(fā)生;7例輕度低鈉血癥者 (D組)中有 1例發(fā)生肝性腦病;8例中度低鈉血癥者 (E組)中有 3例發(fā)生肝性腦病;8例重度低鈉血癥者 (F組)中有 7例發(fā)生肝性腦病。5組肝性腦病的發(fā)生率間差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。

2.2.3 低鈉血癥與 Child-pugh分級 B～F組 5組的 Childpugh分級情況比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=31.30,P＜0.01),B組與 E組 (χ2=11.66,P＜0.05)、 B組與 F組(χ2=21.60,P＜0.01)、 C組與 F組 (χ2=19.19,P＜0.01)比較,Child-pugh分級間差別均有統(tǒng)計學(xué)意義 (見表 1)。

2.3 低鈉血癥與血滲透壓和尿滲透壓及尿 -血滲透壓比值的關(guān)系 A～F組患者的血滲透壓比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=91.42,P＜0.01),其中 A和 D組、A和 E組、A和 F組、B和 D組、B和 E組、B和 F組、C和 D組、C和 E組、C和 F組、D和 E組、D和 F組、E和 F組比較差別均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。A～F組的尿滲透壓比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=4.81,P＜0.01),其中 A和 E組、A和 F組、B和 E組、B和 F組、C和 E組、C和 F組、D和 E組、D和 F組比較差別均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。A～F組的尿 -血滲透壓比值比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05,見表 2)。

表 1 肝硬化患者低鈉血癥與 Child-pugh分級的關(guān)系 (例)Table 1 The relationship between hyponatremia and Child-pugh grade in patientswith liver cirrhotic

表 2 6組患者低鈉血癥與血、尿滲透壓的關(guān)系 (x±s)Table 2 The relationship between hyponatremia and plasma,urine osmotic pressure in patientsamong

2.4 低鈉血癥與 VP的相關(guān)性 A～F組的 VP水平分別為(77.0±10.5)pg/ml、 (133.2±19.0)pg/ml、 (241.2±10.2)pg/ml、 (330.8 ±34.9)pg/ml、 (406.4 ±13.2)pg/ml和(452.2±15.9)pg/ml,各組間比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=337.54,P＜0.01)。血鈉水平與 VP水平呈負(fù)相關(guān) (rs=-0.687,P＜0.01)。尿鈉水平與 VP水平呈負(fù)相關(guān) (rs=-0.899,P＜0.01)。血滲透壓與 VP水平呈負(fù)相關(guān) (r=-0.837,P＜0.01)。尿滲透壓與 VP水平呈負(fù)相關(guān) (r=-0.462,P＜0.01)。尿 -血滲透壓比值與 VP水平無明顯相關(guān)性 (P＞0.05)。

2.5 低鈉血癥與 hU-Ⅱ的相關(guān)性 A～F組的 hU-Ⅱ水平分別為 (342.7±26.5)pg/ml、(448.8±44.9)pg/ml、 (546.4±14.5)pg/ml、 (632.5 ±40.6)pg/ml、 (730.8±35.2)pg/ml和 (932.4±28.7)pg/ml,各組間比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=227.19,P＜0.01)。血鈉水平與 hU-Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān) (rs=-0.682,P＜0.01)。尿鈉水平與 hU-Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān) (rs=-0.885,P＜0.01)。血滲透壓與 hU-Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān) (r=-0.843,P＜0.01)。尿滲透壓與 hU-Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān) (r=-0.504,P＜0.01)。尿 -血滲透壓比值與 hU-Ⅱ水平無明顯相關(guān)性 (P＞0.05)。

3 討論

肝硬化腹腔積液患者易發(fā)生低鈉血癥,綜合國內(nèi)報道,肝硬化腹腔積液并發(fā)低鈉血癥的發(fā)生率為 50%～60%,國外報道為 28%～57%[1-2],其原因可能與肝功能減退限制鈉的攝入、利尿、放腹腔積液和細(xì)菌感染等因素有關(guān)[3-4]。本結(jié)果顯示肝硬化低鈉血癥的發(fā)生率為 41.8%,肝硬化低鈉血癥與腹腔積液、肝性腦病、Child-pugh分級有關(guān),提示肝功能越差,低鈉血癥越明顯。

肝硬化低鈉血癥分為稀釋性低鈉血癥和低鈉性低鈉血癥,在肝硬化早期以水潴留為主,使血清鈉稀釋性降低,形成稀釋性低鈉血癥[5-7],后期由于心鈉素水平遠(yuǎn)高于醛固酮水平,使血鈉排出增加,形成低鈉性低鈉血癥,晚期鈉泵衰竭,細(xì)胞膜上 Na+-K+-ATP酶受抑制,細(xì)胞內(nèi)鈉泵減少,可能為肝病患者死亡前嚴(yán)重低鈉血癥的重要原因。目前臨床上區(qū)分兩者還存在一定的困難。

VP具有激素和神經(jīng)肽的雙重作用,肝硬化時由于外周血管擴張,非滲透性刺激使 VP分泌增多,另外 VP在肝臟清除率降低,使腎臟集合管對水的通透性明顯增加,大量水分被重吸收,使尿鈉減少及尿滲透壓降低,一般認(rèn)為,VP是導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥的主要因素[8]。有研究表明,在尿崩癥患者確診后 1周內(nèi)平均尿 -血滲透壓比值與血漿 VP水平密切相關(guān),該比值可反映水潴留的狀態(tài)[9]。在本研究中,肝硬化患者的VP明顯增加,低鈉血癥越明顯,血鈉水平與 VP水平呈負(fù)相關(guān),尿鈉與 VP水平亦呈負(fù)相關(guān)。近年來有人將 VP受體拮抗劑用于低鈉血癥的治療,取得了較好的療效[10-11]。Schrier等[12]應(yīng)用 VP-V2受體拮抗劑 tolvaptan治療低鈉血癥,劑量由 15 mg/d開始,逐漸增加至 60 mg/d,治療 4 d時低鈉血癥明顯改善,30 d療程結(jié)束時血鈉水平恢復(fù)正常,盡管短期取得一定療效,但長期療效需要進(jìn)一步觀察。

hU-Ⅱ是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管活性肽[13-14],其縮血管效應(yīng)比內(nèi)皮素強 10余倍。肝硬化患者門靜脈 hU-Ⅱ水平顯著低于中心靜脈,這提示增加的 hU-Ⅱ在肝臟產(chǎn)生,與內(nèi)皮素相似,在肝硬化患者,hU-Ⅱ可能增加門脈血流的阻力,加重門脈高壓癥,引起肝腎缺血、缺氧,加重低鈉血癥[15-16]。Heller等[17]研究肝硬化患者血漿 hU-Ⅱ水平,結(jié)果顯示肝硬化患者血漿 hU-Ⅱ水平明顯高于健康對照者,肝硬化伴腹腔積液者的血漿 hU-Ⅱ水平明顯高于不伴有腹腔積液的患者,認(rèn)為 hU-Ⅱ參與了肝硬化腹腔積液患者的水鈉代謝。本研究表明,肝硬化患者的 hU-Ⅱ水平明顯增加,血鈉水平與 hU-Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān),hU-Ⅱ越高,血鈉越低。另外 hU-Ⅱ越高,尿鈉越低,尿滲透壓越低,這可能與 hU-Ⅱ收縮腎血管,減少尿鈉排泄有關(guān),故推測 hU-Ⅱ可能在低鈉性低鈉血癥的形成中發(fā)揮了作用。

1 Angeli P,Wong F,Watson H,et al.Hyponatremia in cirrhosis:Results of a patient population survey[J].Hepatology,2006,44(6):1535-1542.

2 Rafael Valdivia L,Ferrandiz Quiroz J.Hyponatremia as a possible mor

tality factor in cirrhotic patients hospitalised in the Guillermo Almenara Irigoyen State Hospital 2003—2005[J].Rev Gastroenterol Peru,2007,27(1):37-46.

3 Borroni G,Maggi A,Sangiovanni A,et al.Clinical revelance of hyponatremia for the hospital outcome of cirrhotic subjects[J].Dig Liver Dis,2000,32(7):605-610.

4 吳青芳.肝硬化腹水低鈉血癥 60例臨床分析 [J].中國基層醫(yī)藥,2006,13(10):1704.

5 Leiva JG,Salgado JM,Estradas J,et al.Pathophysiology of ascites and dilutional hyponatremia:contemporary use of aquaretic agents[J].Ann Hepatol,2007,6(4):214-221.

6 陳燕,段洪云,李先是,等.肝硬化患者 39例并發(fā)低鈉血癥臨床分析 [J].疑難病雜志,2007,6(11):681.

7 鮑兵.肝硬化腹水并低鈉血癥 49例臨床分析 [J].中國基層醫(yī)藥,2006,13(1):142.

8 Rai A,Whaley CA,Mc Farlane S,et al.Hyponatremia,arginine vasopressin dysregulation,and vasopressin receptor antagonism[J].Am J Nephrol,2006,26(6):579-589.

9 胡德志,江澄川,高辛.尿 -血滲透壓比值和尿 -血鈉水平比值的監(jiān)測對顱腦損傷后尿崩綜合征的意義 [J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2005,14(2):103-105.

10 Martín LM,Guevara M,Ginès P.Hyponatremia in cirrhosis:clinical features and management[J].Gastroenterol Clin Biol,2006,30(10):1144-1151.

11 Palm C,Pistrosch F,Herbrig K,et al.Vasopressin antagonists as aquaretic agents for the treatment of hyponatremia[J].Am J Med,2006,119(7 Suppl 1):S87-S92.

12 Schrier RW,Gross P,Gheorghiade M,et al.Tolvaptan,a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist,for hyponatremia[J].N Engl J Med,2006,355(20):2099-2112.

13 Ong KL,Lam KS,Cheung BM.UrotensinⅡ:its function in health and its role in disease[J].Cardiovasc Drugs Ther,2005,19(1):65-75.

14 Kemp W,Roberts S,Krum H.UrotensinⅡ:a vascular mediator in health and disease[J].Curr Vasc Pharmacol,2005,3(2):159-168.

15 Kemp W,Krum H,Colman J,et al.UrotensinⅡ:a novel vasoactive mediator linked to chronic liver disease and portal hypertension[J].Liver Int,2007,27(9):1232-1239.

16 Kemp W,Roberts S,Krum H.Increased circulating urotensinⅡ in cirrhosis:Potential implications in liver disease[J].Peptides,2008,29(5):868-872.

17 Heller J,Schepke M,Neef M,et al.Increased urotensinⅡ plasma levels in subjectswith cirrhosis and portal hypertension[J].J Hepatol,2002,37(6):767-772.