阿侖膦酸鈉對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或骨量減少婦女骨密度影響的研究

胡偉偉,張 浩,顧潔梅,黃琪仁,陸敬輝,劉玉娟,胡云秋,李 淼,章振林

骨質(zhì)疏松癥罹患于絕經(jīng)后婦女,主要后果是隨增齡發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)性增高,骨折常見(jiàn)部位是髖部、脊柱和腕部[1-2]。雙膦酸鹽通過(guò)抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收、增加骨密度 (bone mineral density,BMD)等來(lái)降低骨折發(fā)生率[3]。第三代雙膦酸鹽具有 R2側(cè)鏈基團(tuán),其抑制骨吸收能力增強(qiáng) (較依替膦酸鈉增強(qiáng) 1 000倍),當(dāng)給予治療劑量的 6 000倍時(shí)會(huì)影響骨礦化,一般治療劑量不會(huì)引起骨礦化障礙[4]。臨床上以阿侖膦酸鈉 (福善美)的應(yīng)用最為廣泛,與降鈣素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑和利塞膦酸鈉進(jìn)行比較顯示,阿侖膦酸鈉升高 BMD的作用最強(qiáng)[5]。Bone等[6]報(bào)道了一項(xiàng)大樣本的研究,結(jié)果顯示接受阿侖膦酸鈉治療 10年者其 BMD持續(xù)增加,10年時(shí)與基線相比,腰椎 BMD增加 13.7%,股骨頸 BMD增加 5.5%,大轉(zhuǎn)子 BMD增加 10.2%,盡管該藥物在中國(guó)上市已經(jīng)有 10年,但國(guó)內(nèi)缺乏較大樣本和為期 1年的觀察數(shù)據(jù)。為此,本研究觀察了 147例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和骨量減少婦女應(yīng)用阿侖膦酸鈉治療 1年后骨量的變化,為臨床治療決策的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 資料來(lái)源于上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松科就診數(shù)據(jù)庫(kù),通過(guò)查閱 2004年 1月—2009年 4月每位患者的 BMD與治療情況檔案,篩選出絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或骨量減少,并接受阿侖膦酸鈉治療至少 1年的婦女 147例為研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):45～80歲的絕經(jīng)后婦女,自然絕經(jīng) 1年以上,能自主活動(dòng),通過(guò)各項(xiàng)檢查排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松存在,腰椎或股骨頸 BMD測(cè)量 T值 ＜-1.0,伴或不伴椎體壓縮性骨折。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①觀察期間服用過(guò)其他影響骨代謝的各種藥物 (不包括鈣劑和普通維生素 D);②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;③觀察期間伴有可能影響骨代謝的疾病;④40歲以前絕經(jīng)者;⑤觀察期間 1年內(nèi)體質(zhì)量下降 2.5 kg以上者。

1.2 方法

1.2.1 治療及分組 患者均接受阿侖膦酸鈉 (杭州默沙東公司生產(chǎn))每周 1次劑型治療。147例婦女根據(jù)絕經(jīng)年限分為兩組:絕經(jīng)年限≤10年者 56例,絕經(jīng)年限 ＞10年者 91例。

1.2.2 BMD測(cè)定 應(yīng)用雙能 X線吸收儀 (DXA,GE Lunar Prodigy,美國(guó))測(cè)定所有婦女治療前后腰椎 (L1～4)后前位、股骨頸 (neck)、大轉(zhuǎn)子 (troch)、粗隆間 (inter)及全髖(total hip)部位的 BMD,由專(zhuān)人測(cè)定。通過(guò)測(cè)定 7位志愿者腰椎、股骨近端的 BMD(每位重復(fù) 5次,每次均重新定位),獲得體內(nèi)短期 L1～4、 neck、troch、inter和 total hip部位 BMD變異系數(shù)分別為 1.39%、2.22%、1.41%、1.02%和 0.70%。體外長(zhǎng)期 BMD變異系數(shù)為 0.44%。

1.2.3 有效率 BMD綜合療效,根據(jù)腰椎 BMD變化百分率判定:上升 ＞2.0%為顯效;上升 0～2%為有效;無(wú)上升或下降為無(wú)效,總有效率 =(顯效例數(shù) +有效例數(shù))/總例數(shù) ×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS11.0軟件 (SPSSInc.,Chicago,IL,USA)。使用非參數(shù)檢驗(yàn),各組治療前后使用 Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn),各治療組間比較使用 Kruskal-Wallis檢驗(yàn),以 P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線情況 147例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或骨量減少婦女的年齡、絕經(jīng)年限、體質(zhì)指數(shù) (BMI)和各部位的 BMD的分布情況 年齡 45～84歲,平均 (60.3±4.6)歲;絕經(jīng)年限1～34年,平均 (13.2±3.9)年。絕經(jīng)≤10年者的平均年齡、體質(zhì)指數(shù)、腰椎和股骨近端各部位 BMD與絕經(jīng) ＞10年者比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05,見(jiàn)表 1)。

2.2 治療前后各部位 BMD變化 147例婦女治療 1年后對(duì)其BMD進(jìn)行分析,結(jié)果表明阿侖膦酸鈉治療后腰椎 BMD平均增加 3.17%,股骨近端各部位的 BMD亦有明顯增加 (見(jiàn)表 2)。2.3 有效率 用藥 1年后,107例婦女腰椎 BMD上升 ＞2.0%,15例腰椎 BMD上升為 0～2%,25例腰椎 BMD下降。顯效率為 72.8%,有效率為 10.2%,總有效率為83.0%。

2.4 不同絕經(jīng)年限者各部位 BMD變化比較 (1)絕經(jīng)≤10年組,腰椎 BMD平均增加 2.42%,較基線值均有增加,股骨近端各部位 BMD增加 1.69%～2.78%;(2)絕經(jīng) ＞10年組,腰椎 BMD平均增加3.62%,較基線值均有增加,股骨近端各部位 BMD增加 1.65%～3.01%。兩組比較,BMD變化百分率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見(jiàn)表 3)。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 在 1年治療過(guò)程中有 6例 (4.08%)婦女出現(xiàn)與治療有關(guān)的腹脹、反酸、腹痛等輕度胃腸道反應(yīng),未見(jiàn)其他不良反應(yīng)。

表 1 兩組婦女的基本情況比較 (x±s)Table 1 Comparison of basic data between two groups postmenopausal women

表 2 147例婦女阿侖膦酸鈉治療前后 BMD變化Table 2 Comparison of the BMD changes between 147 postmenopausal women before and after treatment

表 3 絕經(jīng)≤10年和 ＞10年者阿侖膦酸鈉治療前后 BMD變化值比較Table 3 Comparison of the BMD changes between two groups beforeand after the treatment

3 討論

阿侖膦酸鈉屬雙膦酸鹽類(lèi)藥物,國(guó)外對(duì) 6 459名 55～81歲低骨量婦女進(jìn)行為期4年的多中心骨折干預(yù)試驗(yàn),證實(shí)該藥物能夠強(qiáng)有力地抑制骨吸收、改善骨質(zhì)量、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。本研究為阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的自身對(duì)照研究,旨在了解阿侖膦酸鈉治療對(duì)中國(guó)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或骨量減少婦女 BMD的改善作用。

本研究結(jié)果顯示無(wú)論絕經(jīng)年限長(zhǎng)短,經(jīng)阿侖膦酸鈉治療 1年后各部位 BMD均有所增加,但以小梁骨為主的腰椎 (L1～4)BMD增加更為明顯,腰椎 BMD平均增加 2.42%～3.62%,這是由該部位骨本身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)所決定的,骨再建在以小梁骨為主的腰椎骨吸收表現(xiàn)得最強(qiáng)[8-10]。本結(jié)果與我們之前的研究結(jié)果相似[11]。國(guó)外阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的 Meta分析納入 11個(gè)隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn),包括 12 855例患者和 5 561例接受安慰劑者[5,12];結(jié)果表明,阿侖膦酸鈉能增加絕經(jīng)早期和已有明確絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥者的 BMD,且對(duì)腰椎 BMD的影響最大,治療 2～3年后與接受安慰劑者比較,腰椎 BMD增加7.48% 〔95%CI(6.12,8.85)〕。有研究報(bào)道,247例骨質(zhì)疏松癥白人婦女服用阿侖膦酸鈉 10 mg/d治療 10年,BMD進(jìn)行性增加,至第 10年腰椎、大轉(zhuǎn)子、股骨頸和全股骨近端 BMD增幅分別達(dá) 1 317%、1 013%、514%和 617%[6]?？梢?jiàn),阿侖膦酸鈉能夠顯著抑制骨吸收、增加 BMD、降低骨折風(fēng)險(xiǎn),且療效不僅限于白人婦女,對(duì)中國(guó)絕經(jīng)后婦女同樣有良好效果[7,13-14]。

多數(shù)研究表明,阿侖膦酸鈉不良反應(yīng)主要為反酸、胃灼熱、腹痛等上消化道癥狀[13],本研究 4.08%的患者出現(xiàn)了輕度胃腸道不良反應(yīng),停藥后癥狀消失,提示藥物的安全性良好。骨組織計(jì)量學(xué)研究顯示,與第一代雙膦酸鹽羥乙膦酸鈉影響骨骼礦化不同,阿侖膦酸鈉治療后,新形成骨組織的結(jié)構(gòu)及生物力學(xué)性能正常,骨骼礦化不受影響,因此其不需間歇用藥,安全性?xún)?yōu)于第一代雙膦酸鹽。本研究對(duì) 147例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或骨量減少婦女進(jìn)行了為期 1年的觀察,結(jié)果表明阿侖膦酸鈉的療效和耐受性良好。

總之,本研究證明阿侖膦酸鈉能增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女的腰椎和股骨近端各部位的 BMD,是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一種有效措施。無(wú)論絕經(jīng)年限長(zhǎng)短采用阿侖膦酸鈉治療 1年后 BMD均顯著增加。阿侖膦酸鈉治療的療程要根據(jù)患者的年齡、絕經(jīng)年限和危險(xiǎn)因素等決定,我們建議臨床首次應(yīng)用阿侖膦酸鈉治療的療程應(yīng)至少1年。

1 Johnell O,Kanis J.An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures[J].Osteoporos Int,2006,17(12):1726-1733.

2 Burge R,Dawson-Hughes B,Solomon DH,et al.Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States,2005-2025[J].JBone Miner Res,2007,22(3):465-475.3 Bauer DC,Black DM,Garnero P,et al.Change in bone turnover and hip,non-spine,and vertebral fracture in alendronate-treated women:the fracture intervention trial[J].JBone Miner Res,2004,19:1250-1258.

4 朱漢民.防治骨質(zhì)疏松癥非性激素類(lèi)藥物進(jìn)展 [J].國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè),2003,23(2):108-110.

5 Ann C,Peter T,Jonathan A,et al.Meta-analysis of risedronate for the treatment of postmenopausal women[J].Endocrine Reviews,2002,23(4):508-523.

6 Bone HG,Hosking D,Devogelaer JP.Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women[J].N Engl J Med,2004,350:1189-1199.

7 Chapurlat RD,Palermo L,Ramsay P,et al.Risk of fracture among women who lose bone density during treatment with alendronate:Fracture Intervent Trial[J].Osteoporos Int,2005,16(7):842-848.

8 徐會(huì)清,吳宜勇,嚴(yán)穎元 .絕經(jīng)后不同時(shí)期骨丟失的初步探討[J].中國(guó)婦產(chǎn)科雜志,1998,33(9):542.

9 Black DM,Thompson DE,Bauer DC,et al.Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis:the fracture intervention trial[J].J Clin Endocrinolo＆Metab,2000,85:4118-4124.

10 劉石平,廖二元,伍賢平,等 .尿Ⅰ型膠原 C末端肽和 N末端肽排泄率與年齡、絕經(jīng)和絕經(jīng)后骨丟失的關(guān)系 [J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86(16):371-375.

11 陸敬輝,張浩,黃琪仁,等.福善美對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度的影響[J].中國(guó)骨質(zhì)疏雜志,2005,11(1):85-87.

12 陳德才,盧春燕.絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的循證治療 [J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2004,4(7):493-498.

13 孟迅吾,朱漢民,劉建立,等 .阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的療效與耐受性 [J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床,2007,27(2):201-204.

14 李錦軍,宋艷霞,王志義.阿侖膦酸鈉腸溶片預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性分析 [J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2008,11(10):1829.