圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌卵巢功能檢測(cè)與內(nèi)分泌治療相關(guān)性臨床研究

劉顯紅 左學(xué)榮 崔洪霞 程穎

130012 吉林省腫瘤醫(yī)院 (劉顯紅 左學(xué)榮 崔洪霞 程穎)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，他莫西芬(TAM)是目前應(yīng)用最為廣泛的內(nèi)分泌藥物，一度是內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。第3代芳香化酶抑制劑(AIs)的出現(xiàn)使乳腺癌內(nèi)分泌治療從TAM時(shí)代走向AIs時(shí)代，AIs已經(jīng)成為絕經(jīng)后乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，并已用于絕經(jīng)后激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的二線或一線治療。國(guó)際多中心臨床研究證明，作為MBC內(nèi)分泌治療的一線藥物，第3代AIs亦明顯優(yōu)于TAM。近年來,AI已迅速成為絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)之一。

絕經(jīng)是指女性月經(jīng)永久的終止。圍絕經(jīng)期從接近絕經(jīng)時(shí)出現(xiàn)的與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌、生物學(xué)、臨床特征時(shí)至絕經(jīng)1年內(nèi)期間，即絕經(jīng)過渡期至最后一次絕經(jīng)后1年。為了使圍絕經(jīng)期病人能得到合理的內(nèi)分泌治療，我院于2006年申報(bào)長(zhǎng)春市科委課題〔圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌卵巢功能檢測(cè)與內(nèi)分泌治療相關(guān)性臨床研究〕，自2006年至今收集圍絕經(jīng)期病人80例，E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)者隨機(jī)分成2組，其中20病人給予芳香化酶抑制劑治療，其中20例病人給予三苯氧胺口服，E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)者20例給予三苯氧胺口服，另外20例皮下注射戈舍瑞林3.6毫克(諾雷得)每月1次藥物去勢(shì)治療，同時(shí)口服芳香化酶抑制劑阿那曲唑(瑞寧得)1毫克每日1次治療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下：

1 對(duì)象及方法

1.1 病例選擇及一般資料 本組入選患者80例圍絕經(jīng)期乳腺癌病人，均為女性，年齡45～58歲之間，中位年齡52歲。均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌患者，自愿接受內(nèi)分泌治療，病情進(jìn)展后可行全身化療及其他治療。初治組20例，復(fù)治組60例，病理組織均雌激素受體(ER)陽性，CerbB-2陽性者17例，有可測(cè)量病灶，KPS評(píng)分大于60分54例，低于60分16例，治療前血尿常規(guī)，肝腎功能均正常。其中導(dǎo)管浸潤(rùn)癌42例，單純癌36例、髓樣癌2例。合并肺內(nèi)轉(zhuǎn)移15例，

1.2 治療方法 80例為圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌病人，清晨空腹采抗凝血5毫升，離心后利用血清，藥盒采用新型磁顆粒放射免疫分析方法，通過卵巢功能檢測(cè)，E2、FSH達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)者其中20例采用阿那曲唑(瑞寧得)1毫克每日1次口服，其中20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服，未達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)者20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服，其中20例皮下注射戈舍瑞林(諾雷得)3.6毫克每月1次藥物去勢(shì)治療，同時(shí)口服芳香化酶抑制劑阿那曲唑1毫克每日1次治療，1個(gè)月后觀察客觀有效率、疾病控制率、腫瘤無進(jìn)展生存期、總生存期。

1.3 療效及毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)。有效(RR)為CR+PR，臨床獲益為CR+PR+SD。毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)NCI CTC第3版。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究資料采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行x2檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 隨訪到目前為止，我們總結(jié)了80例圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌病人，通過測(cè)定血清E2、FSH，達(dá)到絕經(jīng)范圍者隨機(jī)分成2組，其中20例采用阿那曲唑1毫克每日1次口服，其中20例采用三苯氧胺20毫克每日1次口服；血清E2、FSH，未達(dá)到絕經(jīng)范圍者20例口服三苯氧胺20毫克每日1次口服治療，其中20例皮下注射戈舍瑞林(諾雷得)3.6毫克每月1次藥物去勢(shì)治療，同時(shí)口服芳香化酶抑制劑阿那曲唑1毫克每日1次治療，1個(gè)月后觀察客觀有效率、疾病控制率、腫瘤無進(jìn)展生存期。其中20例口服阿那曲唑病人無CR病人，PR11例，SD6例，PD3例，總有效率55%(11/20)，臨床獲益率85%(17/20)，中位生存期13.5個(gè)月，PFS 9.0個(gè)月；20例口服三苯氧胺病人，PR6例，SD9，PD5例，總有效率占30%(6/20)，臨床獲益率75%(15/20)，中位生存期10.2個(gè)月，PFS 6.0個(gè)月。血清E2、FSH，未達(dá)到絕經(jīng)范圍者20例口服三苯氧胺20毫克每日1次口服治療，無CR病人，4例PR，8例SD，8例PD，總有效率占20%(4/20)，臨床獲益率60%(12/20)。中位生存期9.6個(gè)月，PFS 3.2個(gè)月；20例皮下注射戈舍瑞林(諾雷得)3.6毫克每月1次藥物去勢(shì)治療，同時(shí)口服芳香化酶抑制劑阿那曲唑1毫克每日1次治療，無CR病人，10例PR，6例SD，5例PD，總有效率占50%(10/20)，臨床獲益率80%(16/20)。中位生存期12.4個(gè)月，PFS8.3個(gè)月。

絕經(jīng)后阿那曲唑組和絕經(jīng)前藥物去勢(shì)組均分別與絕經(jīng)前組總有效率有顯著性差異(P＜0.05)，絕經(jīng)后阿那曲唑組與絕經(jīng)前藥物去勢(shì)組總有效率及臨床獲益率相近；總有效率絕經(jīng)后三苯氧胺組優(yōu)于絕經(jīng)前三苯氧胺組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；臨床獲益率四組之間均無顯著性差異(P＞0.05)。

絕經(jīng)后阿那曲唑組和絕經(jīng)前藥物去勢(shì)組分別與絕經(jīng)前三苯氧胺組PFS有顯著性差異(P＜0.05)；其余組之間PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位生存期四組之間均無顯著性差異。

2.2 毒副反應(yīng) 隨訪到目前為止，內(nèi)分泌治療的副作用很小，本研究病人口服三苯氧胺的主要副作用有：食欲不振、惡心、少數(shù)有嘔吐、面部潮紅、皮疹，極少數(shù)病人可出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板減少，未出現(xiàn)血栓栓塞及子宮內(nèi)膜癌；口服芳香化酶抑制劑的副作用包括皮膚潮紅，陰道干澀，食欲不振、惡心、少數(shù)有嘔吐，乏力、關(guān)節(jié)痛/強(qiáng)直、頭痛，無陰道出血現(xiàn)象，內(nèi)分泌治療藥物的副作用相對(duì)發(fā)生較低，一般都不嚴(yán)重，無因副作用停止治療。

表1 近期療效比較

表2 PFS及生存期比較

3 討論

乳腺癌內(nèi)分泌治療已有百余年的歷史，改變?nèi)橄侔┗颊呒に厮侥軌蛞种颇[瘤生長(zhǎng)，并可使轉(zhuǎn)移病灶退縮，切除晚期乳腺癌患者的卵巢、腎上腺或垂體，可使腫瘤縮小，控制癥狀[1]。內(nèi)分泌治療的基本藥物有抗雌激素類、芳香化酶抑制劑、促黃體生成素釋放激素類似物、雌或雄激素和孕激素。當(dāng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療的重大進(jìn)步是新一代芳香化酶抑制劑(AIs)的研發(fā)使用。芳香化酶抑制劑作用機(jī)制：芳香化酶抑制劑主要通過抑制芳香化酶，阻斷雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌激素而降低循環(huán)中和腫瘤內(nèi)激素水平，從而阻斷了雌激素對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激。絕經(jīng)后婦女的雌激素水平來源于腎上腺類固醇激素(雄烯二酮、睪酮)的轉(zhuǎn)化以及卵巢外(肝、脂肪組織、肌肉)的芳香化作用，芳香化酶抑制劑對(duì)絕經(jīng)后病人有效。

一項(xiàng)國(guó)內(nèi)臨床研究結(jié)果顯示：絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女采用卵巢去勢(shì)輔助治療均有利于患者無病生存率和總生存率改善，而藥物性卵巢去勢(shì)與卵巢切除去勢(shì)或放療去勢(shì)療效相當(dāng)。另外一項(xiàng)臨床研究，對(duì)于晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組，一組口服三苯氧胺17例，另一組口服來曲唑17例，來曲唑組其近期療效及2年生存率明顯好于三苯氧胺組(88.2%VS70.5%，58.8%VS35.3%)[2]。一項(xiàng)瑞寧得治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌臨床研究，61例絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者口服瑞寧得1毫克每日1次治療2周內(nèi)及治療4周后的3天內(nèi)檢測(cè)雌二醇水平，同時(shí)評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示：有效率25%，絕經(jīng)時(shí)間長(zhǎng)者優(yōu)于絕經(jīng)時(shí)間短者[3]。因此芳香化酶抑制劑治療對(duì)于ER陽性絕經(jīng)后乳腺癌患者治療非常重要。而判斷是否絕經(jīng)也很重要。

對(duì)于圍絕經(jīng)期乳腺癌病人內(nèi)分泌治療是否可以采用芳香化酶抑制劑治療呢？目前這方面臨床研究資料較少，以往治療較混亂，停止月經(jīng)的圍絕經(jīng)期病人卵巢功能開始逐步衰退，不一定立即完全消失，以往此部分病人按絕經(jīng)前口服三苯氧胺治療；但對(duì)于年齡較大，卵巢功能衰退，以后有可能永久停止月經(jīng)病人，口服芳香化酶抑制劑治療可能會(huì)顯著延長(zhǎng)PFS時(shí)間，有更高的客觀反應(yīng)率及臨床獲益率，并降低靜脈血栓栓塞及子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)；另外有些人認(rèn)為病人進(jìn)入圍絕經(jīng)期，卵巢功能下降，直接口服芳香化酶抑制劑治療，但對(duì)于體內(nèi)雌二醇及FSH未達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的病人口服芳香化酶抑制劑無效，可能會(huì)延誤病情。我們通過檢測(cè)雌二醇及FSH水平，達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)病人分別口服芳香化酶抑制劑和三苯氧胺，比較兩者的療效、PFS、總生存期;未達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)者分別口服三苯氧胺和皮下注射戈舍瑞林藥物去勢(shì)同時(shí)口服芳香化酶抑制劑，比較兩者療效、PFS、總生存期。通過本項(xiàng)臨床研究確定對(duì)于圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌病人及時(shí)采取有效的內(nèi)分泌治療手段，可改善病人生存質(zhì)量，延長(zhǎng)病人生存期，造福于廣大患者，帶來巨大社會(huì)效益。

本研究結(jié)果顯示：對(duì)于ER陽性圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌病人，通過測(cè)定血清E2、FSH，絕經(jīng)后阿那曲唑組和絕經(jīng)前藥物去勢(shì)組均分別與絕經(jīng)前組總有效率有顯著性差異(P＜0.05)，絕經(jīng)后阿那曲唑組與絕經(jīng)前藥物去勢(shì)組總有效率及臨床獲益率相近；總有效率絕經(jīng)后三苯氧胺組優(yōu)于絕經(jīng)前三苯氧胺組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮與本項(xiàng)研究樣本量少有關(guān)；臨床獲益率四組之間均無顯著性差異(P＞0.05)。絕經(jīng)后阿那曲唑組優(yōu)于三苯氧胺組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量少有關(guān)；絕經(jīng)后阿那曲唑組和絕經(jīng)前藥物去勢(shì)組分別與絕經(jīng)前三苯氧胺組PFS有顯著性差異(P＜0.05)；其余組之間PFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中位生存期四組之間均無顯著性差異。

從以上結(jié)果可以看出，對(duì)于ER陽性圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌病人，尤其是體弱病人，不能耐受全身化療者，通過測(cè)定E2、FSH水平，及時(shí)采用合理的內(nèi)分泌治療手段，可以提高部分圍絕經(jīng)期病人內(nèi)分泌治療療效和延長(zhǎng)生存期，由盲目施治發(fā)展到在通過測(cè)定體內(nèi)激素水平指導(dǎo)下的預(yù)見性治療，使部分ER陽性的達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的圍絕經(jīng)期乳腺癌病人及時(shí)使用芳香化酶抑制劑和部分未達(dá)到絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的晚期病人及時(shí)采用藥物去勢(shì)后并口服芳香化酶抑制劑，以使病人及早受益，改善病人臨床不適癥狀，延長(zhǎng)病人生存期，降低病人不必要費(fèi)用，造福于廣大病人，帶來巨大的社會(huì)效益。由于本項(xiàng)臨床研究樣本量較少，其結(jié)果供大家參考，以后需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步開展臨床研究。

[1] 陳功風(fēng).乳腺癌內(nèi)分泌治療臨床進(jìn)展[J].中華現(xiàn)代外科學(xué)雜志,2008,5(3)：224－225.

[2] 周力恒,陸勁松,邵志敏,等.絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期婦女乳腺癌內(nèi)分泌治療進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤,2007,16(10):793－796.

[3] 王彥君.兩種內(nèi)分泌治療方法治療乳腺癌的臨床對(duì)比研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2008,46(36):11-12.