健脾益氣養(yǎng)血方配合 FOLFOX4化療方案治療大腸癌術后及對免疫功能的影響

陳 娟 徐 力 楊興華 方明治 南京市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科(南京 210001)

中醫(yī)作為治療惡性腫瘤的重要手段,其對腫瘤有獨特的認識和治療方法。南京中醫(yī)藥大學徐力教授在多年的臨床實踐中發(fā)現大腸癌術后患者多以氣血虧虛為主,而創(chuàng)健脾益氣養(yǎng)血方,聯合 FOLFOX4方案化療對 Duke’s B期、Duke’s C期術后患者及 Duke’s D期姑息術后患者進行治療,此方案耐受性好,安全性高,可為大多數病人接受,取得了較好的臨床療效。我們觀察了其對大腸癌術后患者免疫功能、生活質量的影響,現報道如下。

臨床資料 2008年 5月～2009年 1月 Duke’s B期、Duke’s C期術后患者及 Duke’s D期姑息術后患者 40例,中醫(yī)辨證屬氣血虧虛證。其中男性 32例,女性 8例;平均年齡為 59.2歲;結腸癌 12例,直腸癌 27例,盲腸癌 1例,乳頭狀癌 5例,管狀癌 29例,粘液腺癌 5例 ,其他病理類型 1例;Duke’s B期 15例 ,Duke’s C期 24例,Duke’s D期 1例;初治者 31例,復治者9例。按隨機數字表進行隨機分組,對照組及治療組各20例。兩組患者在性別、年齡、體重、原發(fā)腫瘤部位、病理類型及分期、初復治、KPS評分情況方面經 T檢驗及卡方檢驗,P＞0.05,兩組病人無顯著差異,具有可比性。

診斷標準 大腸癌臨床病理分期標準:參照中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范及美國抗癌聯合會(AJCC,2003)的大腸癌 TMN分期判定。氣血虧虛證:(參照“十五”國家級規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學》、《中醫(yī)內科學》擬定)主證:面色蒼白或萎黃、神疲乏力、氣短聲低;次證:頭暈、心悸、納差、自汗;舌脈:舌淡或舌體胖大、苔薄白或苔少而潤滑、脈細弱無力。判定標準:主證 3個或主證 2個加舌象;或主證 1個,次證 2個加舌象。

治療方法 對照組:FOLFOX4方案:奧沙利鉑(國藥準字 H2000337)85mg/m2加入 5%葡萄糖注射液 500mL靜脈滴注 2h,第 1d;亞葉酸鈣(國藥準字H32022391)200mg/m2加入生理鹽水 500mL靜脈滴注 2h,第 1、2d;5-氟尿嘧啶 (國藥準字 H31020593)400mg/m2,靜脈推注后續(xù)以 600mg/m2加入 5%葡萄糖注射液 500mL持續(xù)靜脈點滴 22h,第 1、2d;每 2周重復 1次為 1周期,4周期后評定療效。

治療組:化療方案同對照組。化療間期以健脾益氣養(yǎng)血方中藥治療。組方:黨參 30g,白術、熟地、當歸、白芍、雞血藤、半夏、陳皮、雞內金、黃精各 10g,生薏仁、淮山藥、豬茯苓各 15g,山萸肉、仙鶴草、白花蛇舌草各30g,生甘草 3g。 1d1劑,煎取 300mL,分 2次服用,連服 8周。

療效標準 臨床療效 治療前后檢測患者血清CEA、CA199水平及中醫(yī)證候療效。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》,根據大腸癌的臨床常見癥狀(腹脹痛、腹瀉、便秘、納差、乏力、消瘦、惡心嘔吐)分為 0級、I級 (輕度 )、 II級 (中度 )、Ⅲ 級 (重度 ),分別記為 0、 1、2、3分,治療前后進行累積對比,按積分比法評價療效。積分比=(治療前總積分—治療后總積分)/治療前總積分×100%。顯效:70%≤積分比 ＜100%;有效30%≤積分比 ＜70%;無效:積分比≤30%。

生活質量 以 Karnofsky患者健康狀況評分表為標準,治療前后各評價 1次。提高 10分為改善,變化不超過 10分者為穩(wěn)定,下降 10分以上者為惡化[1]。

免疫功能檢測 治療前后各記錄 1次,于第 1周期前 1d進行第 1次測定,于 4周期化療結束第 14d進行第 2次測定,每位患者共進行 2次。細胞免疫:檢查外周血 T淋巴細胞亞群:CD3、CD4、CD8、CD4/CD8;B淋巴細胞亞群:NK細胞。體液免疫:檢測血清免疫球蛋白:IgG、Ig A、IgM。NK細胞活性采用胞漿乳酸脫氫酶釋放法,T淋巴細胞亞群、NK細胞百分數采用FACS-Galibur流式細胞儀,Simulsetv3.1分析軟件。

毒副反應 毒副反應監(jiān)測用藥過程中有無異常反應,檢查用藥前后血、尿常規(guī)和肝、腎功能。

統(tǒng)計學方法 數據處理采用 SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件。采用 t檢驗及i2檢驗,等級資料采用 Ridit分析。

治療結果 療效評價 臨床療效:兩組治療前后血清 CEA、CA199水平見表1,中醫(yī)證候療效比較見表2。

治療組治療后 CEA、CA199水平均較治療前下降(P＜0.05);對照組治療后 CEA水平較治療前變化不明顯,CA199水平較治療前下降(P＜0.05);但兩組組間相比治療前后均無顯著差異(P＞0.05)。提示在本研究中健脾益氣養(yǎng)血方配合 FOLFOX4方案化療較單純化療治療在降低腫瘤標記物 CEA、CA199方面無特殊優(yōu)勢。

表1 兩組治療前后腫瘤標記物的變化情況

中醫(yī)證候改善情況 治療組顯效 8例,有效 11例,無效 1例,總有效率為 95%;對照組顯效 2例,有效 8例,無效 10例,總有效率為 50%。差異顯著,提示健脾益氣養(yǎng)血方配合 FOLFOX4方案化療可明顯改善大腸癌術后患者的臨床癥狀。

生活質量 兩組治療前后 Karnofsky評分:治療組改善 4例,穩(wěn)定 14例,惡化 2例;對照組改善 3例,穩(wěn)定 12例,惡化 5例。兩組組間經卡方檢驗,P＞0.05,無顯著性差異。

免疫功能測定 分子免疫水平比較見表2,體液水平比較見表3。

表2 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞變化情況

治療前兩組具有可比性。治療后 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞組間比較均有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。

表3 兩組治療前后 Ig A、IgG、IgM的變化情況

治療前兩組具有可比性。治療后兩組 IgG水平均較治療前明顯升高;IgM水平治療組顯著升高(P＜0.01),對照組變化不明顯,有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。兩組 Ig A變化均不明顯(P＞ 0.05)。

毒副反應 兩組病例主要不良反應為惡心、嘔吐、白細胞下降,均為 I～Ⅲ級,經確切概論檢驗法檢驗,P＞0.05,統(tǒng)計學處理無顯著差異。

討 論 大腸癌是世界上最常見的消化道惡性腫瘤之一,嚴重威脅著人類的健康。在我國,大腸癌的發(fā)病率和死亡率均居第三位[2],嚴重威脅著人們的生命。目前對大腸癌的治療仍然以手術切除為主,術后輔以包括化療、放療、基因治療、生物免疫治療及中醫(yī)藥治療等在內的內科綜合治療。近 40年中 5-氟尿嘧啶在大腸癌的化療中一直占據著重要的地位,其單藥有效率在 10%～15%[3,4];隨后亞葉酸鈣作為 5-氟尿嘧啶的生物調節(jié)劑與 5-氟尿嘧啶聯合化療使得大腸癌的化療有效率提高為 23%左右,但是總生存率無明顯提高,仍然維持在 12個月左右[4,5]。奧沙利鉑為第三代鉑類化合物,它與 DNA單鏈的特定位點結合,阻止 DNA復制,導致癌細胞死亡,與 5-氟尿嘧啶有協同作用,對腎臟無毒。奧沙利鉑與 5-氟尿嘧啶 /亞葉酸鈣聯合應用的 FOLF OX4方案目前已被公認為大腸癌輔助化療的標準方案,使大腸癌的有效率和總生存率均明顯提高[6～9]。然而,眾所周知,化療在殺傷腫瘤的同時,也損害了機體的正常免疫。大腸癌的術后輔助化療,常使細胞免疫功能抑制加重[10]。

大腸癌中醫(yī)藥治療首重健脾。首先,本病病位在腸,與脾、肝、膽、腎等臟腑密切相關,病性總屬本虛標實,而本虛又以脾虛津液耗傷為主。在本虛的基礎上,患者易感受毒邪,毒邪內蘊,津傷則更甚,氣機升降失常,諸多因素致脾腎受損,水谷精微不能運化輸布,以致濕濁內生、毒瘀互結于大腸,故而發(fā)病。病程日久,遷延不愈,脾腎虛弱,津液耗傷,氣血運行不暢,阻滯腸道,或情志不暢,肝氣郁結,氣滯血瘀,腸絡瘀阻,使病情更趨復雜與嚴重。其次,脾為后天之本,氣血生化之源,輸布水谷精微津液于全身各個臟腑,故扶助正氣必以健脾為主,方為救本之治。在大腸癌的治療中,應“治病求本”,首重健脾,益氣健脾,養(yǎng)陰生津,扶正固本,氣充則血行,血行則瘀去,意在“助之使通”;脾旺貴在運而不在補,益氣應以健脾為先,脾健則氣旺、血充、津液足,黏膜得養(yǎng);同時脾健則水谷化為氣血精微,濕滯無以由生,氣行、濕祛、瘀消,毒邪賴以存在的腸內微環(huán)境消失,加之健脾可增強機體免疫力,改善整體功能狀態(tài),加強腸黏膜自身的保護作用,利于炎癥的消除。臨床和實驗研究結果顯示,將健脾益氣貫穿于整個治療過程中,配合其他療法,的確可以相得益彰。

手術為有創(chuàng)治療,耗氣傷血,術后患者往往出現氣血虧虛癥狀,而化療藥物缺乏特異性選擇作用,在殺傷癌細胞同時,也能殺傷正常細胞,耗傷正氣,使氣血虧虛癥狀進一步加重,故術后及化療患者往往出現氣血虧虛癥狀。健脾益氣養(yǎng)血方,以黨參與熟地相配,健脾益氣補血,共為君藥;白術協黨參益氣健脾,當歸助熟地補益陰血,白芍養(yǎng)血斂陰,豬苓、茯苓、生薏苡仁、半夏、懷山藥、陳皮健脾利濕,共為臣藥;雞血藤行氣補血使補而不滯,雞內金消食健脾,山萸肉、黃精滋陰補腎,仙鶴草、白花蛇舌草解毒抗癌共為佐藥;甘草為使調和諸藥。全方合用,標本兼顧,共奏健脾益氣養(yǎng)血,益腎解毒利濕之功,對患者術后氣血虧虛證有較好的療效。

本研究顯示,健脾益氣養(yǎng)血方具有調節(jié)細胞免疫的作用,如升高 CD4+及 CD4+/CD8+比值,增強 NK細胞的殺傷活性,降低 CD8+表達,提高體液免疫水平,從多個環(huán)節(jié)調節(jié)機體的免疫失衡,提高了大腸癌術后患者的免疫功能。單純治療組卻表現出細胞免疫應答的抑制,在化療的同時服用健脾益氣養(yǎng)血方能夠減輕化療對機體免疫功能的損傷,提高患者免疫功能?；煂颊呙庖吖δ芸赡艽嬖谟幸欢ǖ囊种谱饔?而配合中藥治療對患者的免疫功能有保護作用,健脾益氣養(yǎng)血方可提高患者的免疫功能。

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