FOLFOX方案與ECF方案治療晚期胃癌臨床對比研究

曲卓慧 孟春 王耀輝

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居第四，死亡率居第二。其中三分之二發(fā)生在發(fā)展中國家，僅中國就占42%[1]。在我國，大多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，往往失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療是晚期胃癌主要的治療手段之一[2]。與最佳支持治療相比，化療可提高晚期胃癌患者的生活質(zhì)量及延長生存期，晚期胃癌尚無全球范圍的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[3]。本研究采用FOLFOX(奧沙利鉑+5-氟脲嘧啶/亞葉酸鈣)方案治療晚期胃癌并與ECF(表阿霉素+順鉑+5-氟脲嘧啶)方案對比,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年3月～2010年2月收治的84例晚期胃癌,均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)確診,隨機(jī)分為FOLFOX組和ECF組。FOLFOX組42例,其中男23例,女19例；年齡41～70歲,中位年齡56歲；中、低分化腺癌35例,印戒細(xì)胞癌7例；Ⅲb期30例,Ⅳ期12例；初治28例,復(fù)治14例。ECF組42例,其中男25例,女17例；年齡42～70歲,中位年齡58歲；中、低分化腺癌34例,印戒細(xì)胞癌8例；Ⅲb期27例, Ⅳ期15例；初治30例,復(fù)治12例。KPS評分≥70分；有超聲、CT等客觀的臨床評價(jià)指標(biāo)。血常規(guī)、肝、腎功能和心電圖正常；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；復(fù)治者既往抗癌治療結(jié)束1個(gè)月以上；患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者化療前常規(guī)行中心靜脈置管術(shù)(鎖骨下靜脈置管或PICC置管)。FOLFOX組：奧沙利鉑(L-OHP)100mg/m2,靜脈滴注2h,第1d；亞葉酸鈣(CF)400mg/m2,靜滴2h,第1d；5-氟脲嘧啶(5-Fu)總量2400mg/m2,一次性輸液泵連續(xù)靜滴48h，第1d,雙周方案，至少完成4周期。ECF組：表阿霉素(EPI)50mg/m2,第1d；順鉑(CDDP)60mg/m2，第1d；5-氟脲嘧啶(5-Fu)750mg/m2,d1-5，3周方案,至少完成3周期。兩組化療藥均經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管輸入,化療前30min常規(guī)予托烷司瓊5mg靜脈注射，預(yù)防惡心、嘔吐,同時(shí)給予保護(hù)消化道黏膜、保護(hù)肝臟及保護(hù)心臟藥物，并加用維生素B1、B12預(yù)防性降低外周神經(jīng)毒性；注意監(jiān)測血常規(guī),若出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制,則使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)促進(jìn)骨髓功能恢復(fù)。化療前、后檢查血、尿常規(guī)及肝、腎功能、胸片、心電圖、B超、腹盆腔CT等。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均有可評價(jià)療效的客觀指標(biāo),采用WHO1981療效評定標(biāo)準(zhǔn),分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD),有效(RR)為CR+PR。比較化療前、后KPS評分,治療后增加20分為明顯改善，增加10分為改善，無增加為穩(wěn)定，減少10分或以下為減退,顯著改善加改善為改善率。按照NCI-CTC抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn),分為0～Ⅳ度,進(jìn)行毒副反應(yīng)評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用x2檢驗(yàn),以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 FOLFOX組42例共完成252個(gè)周期的化療，平均每個(gè)患者6周期；ECF組42例共完成176個(gè)周期的化療，平均每個(gè)患者4.2周期。FOLFOX組與ECF組的近期療效對比見表1，兩組總有效率相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組中復(fù)治者例數(shù)均較少, 未比較。

FOLFOX組KPS評分顯著改善12例,改善15例,穩(wěn)定9例,減退6例,改善率64.3%；ECF組KPS評分顯著改善8例,改善9例,穩(wěn)定14例,減退11例,改善率40.5%,兩組KPS評分改善率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 FOLFOX組與ECF組初治、復(fù)治近期療效對比[例(%)]

表2 FOLFOX組與ECF組毒副反應(yīng)比較

2.2 毒副反應(yīng) 84例患者共完成428個(gè)周期化療。Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少率、惡心嘔吐發(fā)生率、脫發(fā)發(fā)生率ECF組分別為54.8%、59.5%、47.6%，F(xiàn)OLFOX組分別為4.8%、11.9%、0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01), FOLFOX組神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，多為Ⅰ、Ⅱ度，罕有Ⅲ度神經(jīng)毒性發(fā)生；ECF組腎功能損害發(fā)生率較高，以Ⅰ、Ⅱ度毒性為主，Ⅲ、Ⅳ度發(fā)生率極低，詳見表2。

3 討論

對于不能手術(shù)切除的晚期胃癌，化療的主要目的是緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，控制腫瘤生長和延長生存，但效果仍然有限。多數(shù)研究結(jié)果表明，患者中位生存期多在7～9個(gè)月。早在20世紀(jì)80年代中期,以5-Fu為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案(FAM方案)一度是治療晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而,完全緩解率很低,有效時(shí)間和中位生存期都很短。ECF方案的有效率較高，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)和總生存期(OS)較長，且毒性較小，因此歐洲學(xué)者常將ECF方案作為晚期胃癌治療的參考方案。迄今為止,晚期胃癌的化療仍然沒有所謂的“金標(biāo)準(zhǔn)”規(guī)范方案[4]。近10a來,一些新藥的開發(fā)應(yīng)用,如奧沙利鉑、喜樹堿類、紫杉類等,單獨(dú)使用有效率為20%,與傳統(tǒng)的有效藥物組成的聯(lián)合方案使晚期胃癌客觀緩解率大多已超過40%[5]。

5-氟尿嘧啶(5-Fu)和順鉑(DDP)組成的FP方案是治療晚期消化道腫瘤的基礎(chǔ)化療方案，但由于該方案毒副反應(yīng)重, 患者難以耐受。奧沙利鉑(L-OHP)是第3代鉑類抗癌藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與DDP不同，DDP的氨基被1,2-二氨環(huán)己烷基團(tuán)代替，奧沙利鉑復(fù)合體比順鉑復(fù)合體抑制DNA作用更強(qiáng)，與DNA結(jié)合速度快10倍以上，而且結(jié)合牢固，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用，與DDP無交叉耐藥[6]。實(shí)驗(yàn)證明，L-OHP對DDP耐藥菌株有顯著抑制作用，且與5-Fu有協(xié)同增效作用。5-Fu是胃癌聯(lián)合化療的重要藥物，亞葉酸鈣(CF)是5-Fu的生化調(diào)節(jié)劑，與5-Fu合用可提高其療效。至于5-Fu的給藥方式，研究提示持續(xù)靜滴有效率更高，不良反應(yīng)輕[7]。L-OHP與CF/5-Fu組成的FOLFOX4方案最初是用來治療晚期大腸癌的，近幾年發(fā)現(xiàn)這一方案對胃癌也頗具療效，且和傳統(tǒng)化療或紫杉醇藥物不具交叉耐藥性。趙建國等[8]報(bào)道的一項(xiàng)采用mFOLFOX方案一線治療老年晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床研究中，46例年齡大于65歲的晚期胃癌患者入組，有效率為45.6%，其中CR2例，PR19例，mTTP為6.2個(gè)月。該研究中毒副反應(yīng)相對輕，未發(fā)生Ⅳ度毒副反應(yīng)，該研究結(jié)論是采用FOLFOX方案療效確切，毒副反應(yīng)輕，尤其適合老年、體能較差的患者。

本研究采用FOLFOX方案治療晚期胃癌，總有效率、初治有效率分別為47.6%、57.1%，與ECF方案療效相近，而且同文獻(xiàn)報(bào)道相近；FOLFOX組KPS評分改善率是64.3%，較ECF組明顯提高, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。毒副反應(yīng)觀察Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少率、惡心嘔吐發(fā)生率、脫發(fā)發(fā)生率FOLFOX組均明顯低于ECF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；FOLFOX組神經(jīng)毒性多為Ⅰ、Ⅱ度，罕有Ⅲ度神經(jīng)毒性發(fā)生；而且對肝腎功能影響不大。

綜上所述, FOLFOX方案治療晚期胃癌有效、安全、毒副反應(yīng)輕微,值得臨床進(jìn)一步推廣研究。

[1]Parkin DM,Bray F,Ferlay J,et al.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55：74-108.

[2]趙建國,熊建平,項(xiàng)曉軍,等.表柔比星聯(lián)合奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶一線治療晚期胃癌的臨床觀察[J].癌癥,2009,28(1)：54-57.

[3]Koizumi W.Chemotherapy for advanced gastric cancer：review of global and japanese status[J].Gastrointestinal Cancer Research,2007,1(5)：197-203.

[4]楊錫貴,賈麗雅,劉志芳,等.TCLF方案治晚期胃癌21例[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2006,11(8)：629-631.

[5]Ajani JA.Docetaxel for gastric and esophageal carcinomas[J].Oncology,2002,16(Supp l6)：89-96.

[6]孫燕,儲大同.中國臨床腫瘤學(xué)教育專輯[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)大科技出版社,2000：146.

[7]De Gramont A,Louvet C,Andre T,et al.A review of GERCOD trials of bimonthly leucovorin plus 5-fluorouracil 48-h continuous infusion in advanced colorectal cancer：evolution of a Regimen[J].Eur J Cancer,1998,34(5)：619-626.

[8]Zhao JG,Qiu F,Xiong JP,et al.A phase Ⅱ study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer[J].Anti-cancer Drugs.2009,20(4)：281-286.