血脂異常對(duì)胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的影響

李 佳,徐 玲,蔣 嵐

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川瀘州646000)

胰島β細(xì)胞的胰島素分泌缺陷和(或)靶組織對(duì)胰島素敏感性的降低即胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病發(fā)生的重要病理、生理機(jī)制。近年來(lái),脂代謝紊亂、脂毒性學(xué)說(shuō)在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到的作用日益受到重視,但部分體外研究發(fā)現(xiàn),脂毒性只在高血糖的背景下才對(duì)β細(xì)胞功能發(fā)生明顯影響,而在體研究,特別是對(duì)血脂異?；颊哌M(jìn)行的研究尚無(wú)明確結(jié)論。因此,本研究對(duì)糖耐量完全正常的高脂血癥患者進(jìn)行胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性評(píng)價(jià),以探討單純的血脂異常對(duì)IR和胰島β細(xì)胞功能的影響。臨床常用的靜脈注射葡萄糖耐量試驗(yàn)(intravenous glucose tolerance test,IVGTT)能測(cè)定第一時(shí)相胰島素分泌(first-phase insulin response,FPIR),因而在胰島β細(xì)胞功能輕度受損的早期即可得到反映,但該試驗(yàn)結(jié)果要受IR的干擾,在調(diào)整胰島素敏感性后,可恰當(dāng)評(píng)估機(jī)體胰島β細(xì)胞功能[1]。本研究在臨床建立Botnia鉗夾術(shù)[2]以測(cè)定受試者IR水平和胰島β細(xì)胞功能,即先進(jìn)行IVGTT,隨后再進(jìn)行高胰島素正葡萄糖鉗夾術(shù)(簡(jiǎn)稱正糖鉗夾術(shù)),并且用正糖鉗夾測(cè)定的胰島素敏感性調(diào)整IVGTT值,使得測(cè)定的胰島β細(xì)胞功能更為準(zhǔn)確、可靠。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 正常糖耐量者30例,按2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)分為兩組:血脂正常組15例,男9例,女6例。血脂異常組15例,男8例,女7例。血脂異常標(biāo)準(zhǔn)為:TC≥5.18 mmol/L;TG≥1.7 mmol/L;HDL-C＜1.04 mmol/L;LDL-C≥3.37 mmol/L,4項(xiàng)指標(biāo)至少符合1項(xiàng)。試驗(yàn)前將試驗(yàn)的目的以及可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)告知研究對(duì)象,并填寫知情同意書。

1.2 研究方法 所有受試對(duì)象空腹12 h,測(cè)定身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍(W),排空小便后仰臥。分別在雙前臂正中靜脈穿刺并留置導(dǎo)管,以備抽血及輸注胰島素、葡萄糖。將受試者一側(cè)前臂置于恒溫箱中(溫度50℃)以保證靜脈血?jiǎng)用}化。整個(gè)試驗(yàn)在受試者安靜、清醒的狀態(tài)下進(jìn)行。

1.2.1 Botnia鉗夾術(shù) 鉗夾過(guò)程持續(xù)180 min,分為第1階段IVGT T(0～60 min)和第 2階段正糖鉗夾術(shù)(60～180 min)。在置管后測(cè)定空腹血糖(FPG)并留取血清樣本。在1～3 min內(nèi)靜脈推注完0.3g/kg的葡萄糖(50%葡萄糖),推注完開始記時(shí),分別留取 1、2、4、6、8、10、20、30、40、50、60 min 的血樣標(biāo)本2 mL,用于測(cè)定葡萄糖、胰島素濃度。在60 min結(jié)束時(shí)開始進(jìn)行正糖鉗夾術(shù),前10 min(即60～70 min)內(nèi)注入初始負(fù)荷劑量(45 mu/m2)胰島素溶液(丹麥諾和諾德公司常規(guī)諾和靈R 40 u/mL)使血漿胰島素水平迅速升高,在隨后的70～180 min里以120 mu/(m2?min)速率持續(xù)輸注胰島素。每5分鐘測(cè)定1次動(dòng)脈化的靜脈血漿葡萄糖(葡萄糖氧化酶法,貝朗血糖檢測(cè)儀),輸注并調(diào)整20%葡萄糖溶液輸注率,使鉗夾血糖接近正常FPG值,通常設(shè)置在 4.4～5.5 mmol/L。以 150～180 min為穩(wěn)態(tài)期。鉗夾期間每10分鐘取血標(biāo)本測(cè)胰島素,每30分鐘取血測(cè)定皮質(zhì)醇、胰升糖素。所有血樣均經(jīng)離心分離血清,-80℃保存待測(cè)。

計(jì)算方法:計(jì)算鉗夾過(guò)程穩(wěn)態(tài)期葡萄糖消失率(又稱葡萄糖利用率,Rd)。周圍組織的胰島素敏感性以胰島素介導(dǎo)的Rd表示,它等于鉗夾穩(wěn)態(tài)期的Rd。胰島β細(xì)胞功能以處置指數(shù)(disposition index DI)表示[3-4],DI=FPIR×Rd。FPIR以2、4、6 min的血清胰島素濃度之和來(lái)進(jìn)行計(jì)算。

1.2.2 其他臨床指標(biāo)測(cè)定 血紅蛋白(HbA1c)用微柱層析法測(cè)定。血漿胰島素、胰高糖素采用放免法測(cè)定(藥盒購(gòu)自中國(guó)原子能科學(xué)研究院同位素研究所)。血清總游離酯肪酸(FFA)采用?；o酶A氧化酶比色法測(cè)定,藥盒由英國(guó)Randox試驗(yàn)公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有統(tǒng)計(jì)應(yīng)用SPSS12.0軟件完成。計(jì)量資料以±s表示,檢驗(yàn)各組變量正態(tài)分布情況。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以Pearson相關(guān)對(duì)各指標(biāo)間相關(guān)性進(jìn)行分析。并以多元逐步回歸分析影響Rd、FPIR的因素。

2 結(jié) 果

2.1 Botnia鉗夾試驗(yàn)的建立 所有受試者在試驗(yàn)開始靜脈推注葡萄糖后血中胰島素水平迅速升高,約2～4 min達(dá)到峰值,以后逐步下降,隨著第2階段正糖鉗夾試驗(yàn)的開始,血中胰島素水平再次迅速升高,約10 min達(dá)到峰值,以后均維持于一相對(duì)穩(wěn)定水平至整個(gè)鉗夾過(guò)程結(jié)束。兩組患者試驗(yàn)前基礎(chǔ)胰島素水平有差異,但在鉗夾穩(wěn)態(tài)期兩組胰島素水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有受試者試驗(yàn)開始后1 min血漿葡萄糖水平達(dá)到高峰,以后逐步下降,在第2階段正糖鉗夾試驗(yàn)開始后逐步趨向穩(wěn)定,在鉗夾穩(wěn)態(tài)期中始終維持在4.4～5.5 mmol/L。試驗(yàn)開始靜脈推注葡萄糖后血皮質(zhì)醇、胰高糖素水平迅速降低,以后逐漸升高,在穩(wěn)態(tài)期維持穩(wěn)定水平,但仍明顯低于試驗(yàn)前,見表1。

2.2 血脂異?；颊吲c血脂正常者各臨床指標(biāo)比較 血脂異常組TC、TG和 LDL-C明顯高于血脂正常組(P＜0.05),在兩組BMI、腰圍、血壓[收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]、FPG、血尿酸(UA)水平無(wú)差異的情況下,血脂異常組空腹胰島素(FINS)水平明顯高于血脂正常對(duì)照組(P=0.002),而Rd值明顯低于血脂正常組,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。兩組FPIR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.305),但對(duì)其用胰島素敏感性進(jìn)行校正之后,兩者顯示明顯差異,血脂異常組DI值明顯低于血脂正常組(P=0.011),見表2。

2.3 所有進(jìn)行Botnia鉗夾試驗(yàn)者的Rd、FPIR值與各臨床指標(biāo)的相關(guān)及回歸分析對(duì)所有進(jìn)行Botnia鉗夾試驗(yàn)者的Rd、FPIR值與各臨床指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,Rd與FFA、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、TG、LDL-C、FINS 呈具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的明顯負(fù)相關(guān),r值分別為:-0.577、-0.553、-0.478、-0.404、-0.442,P值均小于 0.05。FPIR值與 FFA、HOMA-IR、TG、UA呈具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的明顯負(fù)相關(guān),r值分別為:-0.446、-0.387、-0.393、-0.391,P 值均小于 0.05。

以Rd值為因變量,其余各臨床指標(biāo)為自變量(FPG、FINS兩個(gè)指標(biāo)由于直接參與HOMA-IR的計(jì)算,不作為自變量納入分析),進(jìn)行多元逐步回歸分析(納入標(biāo)準(zhǔn) P＜0.05,排除標(biāo)準(zhǔn)P＞0.10),結(jié)果僅FFA、HOMA-IR兩指標(biāo)進(jìn)入回歸方程?；貧w方程如下:Rd=16.712-0.013×FFA-0.927×HOMAIR FFA標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為:-0.424,HOMA-IR標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為:-0.384。同樣方法得出FPIR回歸方程如下:FPIR=479.051-0.172×FFA-0.265×UA FFA、UA標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)分別為:-0.409、-0.348。

表1 兩組Botnia鉗夾試驗(yàn)的各指標(biāo)情況(±s)

表1 兩組Botnia鉗夾試驗(yàn)的各指標(biāo)情況(±s)

組別 試驗(yàn)前血糖(mmol/L)試驗(yàn)前胰島素(mU/L)試驗(yàn)1 min血糖(mmol/L)試驗(yàn)2～4 min胰島素峰值(mU/L)試驗(yàn)60 min血糖(mmol/L)試驗(yàn)60 min胰島素(mU/L)血脂正常組 4.47±0.66 11.29±1.80 17.35±3.23 123.08±19.55 4.86±0.57 12.59±3.07血脂異常組 4.61±0.72 16.82±5.66 20.04±3.08 131.47±16.95 4.79±0.50 15.16±3.97

表1 (續(xù))兩組Botnia鉗夾試驗(yàn)的各指標(biāo)情況(±s)

表1 (續(xù))兩組Botnia鉗夾試驗(yàn)的各指標(biāo)情況(±s)

組別 穩(wěn)態(tài)期血糖(mmol/L)穩(wěn)態(tài)期胰島素(mU/L)試驗(yàn)前皮質(zhì)醇(μ g/L)穩(wěn)態(tài)期皮質(zhì)醇(μ g/L)試驗(yàn)前胰高糖素(μ g/L)穩(wěn)態(tài)期胰高糖素(μ g/L)血脂正常組 4.95±0.33 329.86±63.24 142.91±58.30 76.28±41.17 67.53±35.41 39.68±19.38血脂異常組 5.17±0.26 369.81±48.75 173.92±62.04 88.83±49.62 88.92±43.17 50.01±18.44

表2 血脂正常者與血脂異常患者各臨床指標(biāo)比較(±s)

表2 血脂正常者與血脂異?；颊吒髋R床指標(biāo)比較(±s)

組別 n 年齡(歲)BMI(kg/m2)W(cm)SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)HbA1c(%)試驗(yàn)前FPG(mmol/L)血脂正常組 15 55.13±7.70 22.40±2.47 78.39±7.83 120.33±16.45 78.20±8.03 4.69±0.48 4.47±0.66血脂異常組 15 56.33±7.04 23.67±3.72 81.26±6.77 121.40±16.35 77.87±9.21 4.87±0.49 4.61±0.72兩組比較t值 -0.445 -1.099 -1.075 -0.178 0.106 -0.982 -0.528兩組比較P值 0.660 0.282 0.292 0.860 0.917 0.335 0.602

表2 (續(xù))血脂正常者與血脂異?；颊吒髋R床指標(biāo)比較(±s)

表2 (續(xù))血脂正常者與血脂異?；颊吒髋R床指標(biāo)比較(±s)

組別 n 試驗(yàn)前FINS(mU/L)HOM AR-IR TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-c(mmol/L)LDL-c(mmol/L)血脂正常組 15 11.29±1.80 2.26±0.58 4.30±0.62 1.42±0.20 1.17±0.09 2.40±0.32血脂異常組 15 16.82±5.66## 3.47±1.43## 5.24±1.50# 3.21±1.54## 1.10±0.17 2.93±0.64#兩組比較t值 -3.607 -3.029 -2.255 -4.466 1.415 -2.819兩組比較P值 0.002 0.007 0.036 0.000 0.172 0.010

表2 (續(xù))血脂正常者與血脂異?；颊吒髋R床指標(biāo)比較(±s)

表2 (續(xù))血脂正常者與血脂異?；颊吒髋R床指標(biāo)比較(±s)

與正常組相比,#:P＜0.05;##:P＜0.01。

組別 n FFA(μ mol/L)UA(μ mol/L)Rd[mg/(kg?min)]FPIR(mU/L)DI(mg?mU?kg-1?min-1?L-1)血脂正常組 15 480.64±79.18 310.92±54.44 9.03±2.78 312.15±22.57 2 805.27±863.77血脂異常組 15 539.21±113.61 346.46±52.73 6.27±2.59## 295.85±55.44 1 883.75±974.63#兩組比較t值 -1.638 -1.816 2.813 1.054 2.741兩組比較P值 0.114 0.080 0.009 0.305 0.011

3 討 論

IR和胰島β細(xì)胞功能受損是糖尿病發(fā)生的兩個(gè)最重要的病理生理因素。在不同的患者,在疾病的不同階段這兩種因素的重要性有所差別。目前多數(shù)研究均認(rèn)為,糖調(diào)節(jié)異常是劃分胰島β細(xì)胞功能正常與異常的切點(diǎn),但胰島β細(xì)胞功能的衰變是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程,血糖正常的糖尿病高危人群可能已經(jīng)存在輕度的胰島β細(xì)胞功能受損,充分了解IR和胰島β細(xì)胞功能的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)對(duì)指導(dǎo)特異性干預(yù),預(yù)防和延緩2型糖尿病的發(fā)生將起到重要的作用。因此本研究對(duì)血糖正常的高脂血癥患者進(jìn)行Botnia鉗夾術(shù)以觀察其胰島β細(xì)胞功能與IR水平,并探討脂毒性作用的存在是否依賴于高血糖。

目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能的最好方法是高葡萄糖鉗夾技術(shù)(簡(jiǎn)稱高糖鉗夾術(shù))。評(píng)價(jià)IR的金指標(biāo)是正糖鉗夾術(shù)。但由于這兩種鉗夾技術(shù)方法復(fù)雜,價(jià)格昂貴且費(fèi)時(shí),難以實(shí)現(xiàn)對(duì)受試者在同一天進(jìn)行高糖和正糖鉗夾術(shù)。本研究在臨床成功建立Botnia鉗夾術(shù),即先進(jìn)行IVGTT再進(jìn)行正糖鉗夾術(shù)。在首先進(jìn)行的IVGTT過(guò)程中,隨著靜脈血糖的升高,血皮質(zhì)醇、胰升糖素水平均較試驗(yàn)前有所降低,以后緩慢回升,在隨后進(jìn)行的正糖鉗夾試驗(yàn)過(guò)程中,血皮質(zhì)醇、胰升糖素水平保持穩(wěn)定。這均提示整個(gè)鉗夾過(guò)程中無(wú)低血糖等應(yīng)激因素的存在。評(píng)價(jià)正糖鉗夾技術(shù)是否成功建立的指標(biāo)包括[5]:(1)當(dāng)血胰島素達(dá)到優(yōu)勢(shì)濃度時(shí),血糖鉗夾在正常血糖狀態(tài)并保持穩(wěn)定;(2)內(nèi)源性胰島素完全被抑制;(3)升糖激素?zé)o明顯釋放;(4)肝糖產(chǎn)生被抑制。既往研究發(fā)現(xiàn),在葡萄糖鉗夾過(guò)程中,正常人群血漿胰島素濃度達(dá)到50 mIU/L以上,糖尿病患者以及其他嚴(yán)重IR患者血漿胰島素達(dá)到200 mIU/L,幾乎能完全抑制肝糖的產(chǎn)生,此時(shí)葡萄糖輸注率等于葡萄糖的利用率,即葡萄糖輸注率可作為評(píng)價(jià)外周組織對(duì)胰島素敏感性的指標(biāo)[6-7]。本研究正糖鉗夾試驗(yàn)的建立達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。不同實(shí)驗(yàn)室采用相同胰島素輸注率時(shí)穩(wěn)態(tài)期胰島素濃度相差較大,可能與試驗(yàn)具體操作、胰島素測(cè)定方法等因素有關(guān)。鉗夾穩(wěn)態(tài)期胰島素濃度不同,Rd值也不同,一般穩(wěn)態(tài)期胰島素濃度越高,Rd值越大。本研究?jī)山M穩(wěn)態(tài)期胰島素濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),兩組 Rd值具有可比性[5]。

既往研究已證實(shí),Botnia鉗夾術(shù)能準(zhǔn)確反映機(jī)體IR水平,開始進(jìn)行的IVGT T并不影響隨后進(jìn)行的正糖鉗夾術(shù),而且有較好的重復(fù)性[2]。研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)IVGTT測(cè)定的FPIR能進(jìn)行IR的校正,用DI能更真實(shí)地反映胰島β細(xì)胞的功能[3,8],由此可見Botnia鉗夾術(shù)的建立,不僅能準(zhǔn)確測(cè)定胰島素敏感性,而且能用該指標(biāo)校正IVGTT測(cè)定的胰島β細(xì)胞功能,使胰島β細(xì)胞功能的評(píng)估也更為可靠。

本研究血脂異常組Rd值明顯低于正常組(P=0.009)。可見在 BMI、腰圍、血糖、血壓、血尿酸水平無(wú)差異的情況下,血脂異?；颊逫R明顯重于正常者,這與既往報(bào)道相符。對(duì)胰島β細(xì)胞的功能評(píng)價(jià),血脂異常者空腹胰島素水平較正常者有明顯升高(P=0.002),Botnia鉗夾術(shù)測(cè)定的FPIR,血脂異?；颊咻^正常者已有下降趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),在引入IR指標(biāo)后的DI值比較,血脂異常者DI值較正常者已有明顯降低(P=0.011)。可見,血脂異常者在血糖水平正常時(shí)已經(jīng)有一定程度的胰島β細(xì)胞功能受損,表現(xiàn)為FPIR減少,而基礎(chǔ)胰島素分泌有所增加,這在既往文獻(xiàn)中很少報(bào)道。對(duì)所有進(jìn)行Botnia鉗夾術(shù)的受試者進(jìn)行的相關(guān)分析中,Rd值與FFA、TG、LDL-C、HOMA-IR、FINS呈明顯負(fù)相關(guān),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在以 Rd值為因變量的多元逐步回歸分析中僅FFA、HOMA-IR兩指標(biāo)進(jìn)入回歸方程。可見Botnia鉗夾術(shù)測(cè)定的IR與HOMA模型的IR之間存在良好的相關(guān)性。IR與FFA之間的明顯相關(guān)性在以前的研究中早已得到證實(shí)。本研究中Botnia鉗夾術(shù)測(cè)定的FPIR與 FFA、HOM A-IR、TG、UA呈明顯負(fù)相關(guān),在以FPIR為因變量的多元回歸分析中FFA、UA進(jìn)入回歸方程?？梢姼逿G血癥特別是高FFA水平對(duì)胰島β細(xì)胞的功能特別是早相胰島素的分泌存在不良影響。TG、FFA與IR和胰島β細(xì)胞功能的這種關(guān)系可以用脂毒性學(xué)說(shuō)得到解釋,血液中高濃度的TG在脂蛋白脂酶的作用下水解成FFA,過(guò)多的FFA以TG的形式在非脂肪組織過(guò)度沉積,可通過(guò)神經(jīng)酰胺、蛋白激酶 C、胰島素受體底物-2、胰十二指腸同源異型盒-1、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等途徑損害細(xì)胞功能并促進(jìn)其凋亡,從而造成該組織的損傷。在胰島中過(guò)多沉積可以使胰島β細(xì)胞凋亡加速并使其功能減退,而在胰島素作用的靶組織如肝臟、肌肉中過(guò)度沉積將造成IR。本研究還發(fā)現(xiàn)血尿酸與早相胰島素分泌之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系,這在以往文獻(xiàn)中很少報(bào)道[9～10],且結(jié)論不一,值得進(jìn)一步研究。

兩組受試者 FPG、HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在對(duì) Rd和FPIR進(jìn)行的相關(guān)及回歸分析中,二者均與FPG、HbA1c不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性,可見本研究得出的結(jié)論完全不受血糖水平的影響。

綜上所述,血脂異?；颊叱舜嬖诿黠@的IR外,已出現(xiàn)輕度的胰島β細(xì)胞功能損害,而血清FFA的增高在其中發(fā)揮重要作用。

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