烯禾啶微囊粒劑的研制

葛艷蕊， 馮 薇， 呂均超， 崔海華， 孫淑巧

（1.河北科技大學化學與制藥工程學院，石家莊 050018；2.河北醫(yī)科大學西山校區(qū)臨床部，石家莊 050200；3.河北正定縣林業(yè)局，正定 050800）

烯禾啶（sethoxydim），商品名為拿捕凈，化學名稱：（±）2－［1－（乙氧亞氨基）丁基］－5－（2－乙硫基丙基）－3－羥基環(huán)己－2－烯酮，是一種具有內(nèi)吸傳導性的莖葉處理除草劑，廣泛應用于大豆、花生、棉花、油菜等闊葉作物田防除禾本科雜草，具有安全、廣譜、高效、低毒的優(yōu)點［1］。烯禾啶傳統(tǒng)劑型為20%乳油和12.5%的機油，含有大量有機溶劑如甲苯、二甲苯等，施用后導致每年千噸計有機溶劑排放到自然界中，造成資源的浪費和生態(tài)環(huán)境的污染。微膠囊（MC）是農(nóng)藥的一種新劑型，是利用微囊化技術(shù)把農(nóng)藥有效成分包覆在囊壁材料中形成的微小囊狀制劑。目前已商品化的農(nóng)藥微膠囊有20多種，如國外Pennwalt公司生產(chǎn)的甲基對硫磷（penncap）、二嗪磷（knox－out 2FM）和Zoecon公司生產(chǎn)的烯蟲酯（altosid SR－10）等［2］。國內(nèi)已有對硫磷、辛硫磷、氯氰菊酯等農(nóng)藥的微囊化報道［3］。農(nóng)藥微囊化可減少有機溶劑的用量，降低環(huán)境污染，還可控制農(nóng)藥緩慢釋放，延長持效期，提高制劑穩(wěn)定性［4］。本文用原位聚合法以脲醛樹脂為壁材制備烯禾啶微囊粒劑，采用差熱－熱重分析儀（DTA－TGA）測量微膠囊的緩釋性能，利用高效液相色譜儀（HPLC）測定微膠囊的包封率，用掃描電子顯微鏡（SEM）測量微膠囊的結(jié)構(gòu)及表面形態(tài)，用紅外光譜儀（IR）對微膠囊的包覆情況進行表征，研究了單體量比、芯皮比、縮聚反應介質(zhì)的pH等對微膠囊的緩釋性、包封率和微膠囊結(jié)構(gòu)的影響。

1 材料與方法

1.1 主要原料及儀器

烯禾啶原油（河北滄州科潤化工有限公司提供）；氫氧化鈉、氯化銨、尿素、甲醛均為化學純。LZJ－II高剪切混合乳化機（漣水電訊廠）；OLYMPUS生物顯微鏡（日本）；尼康—代福特倒置攝影顯微鏡（日本）；JSM－35C掃描電子顯微鏡（日本）；WATER 600高效液相色譜儀（美國）；SDT－2960熱分析儀（美國TA公司）；FTS－130傅里葉紅外光譜儀（美國）。

1.2 微膠囊的制備

稱取適量烯禾啶原油溶于適量溶劑，加入蒸餾水和乳化劑，以8 000r／min的速度均質(zhì)20min，形成O／W型乳狀液；按照一定的質(zhì)量比取尿素與37%的甲醛混合，調(diào)節(jié)pH 8，70℃下反應一定時間得黏稠透明尿素－甲醛預聚物，將其與乳狀液混合，分批加入酸性催化劑，用顯微鏡觀測到聚合物開始沉積到囊芯表面后，加熱使之繼續(xù)包覆并逐漸固化，當達到終點pH后保溫1h，調(diào)節(jié)pH 7，冷卻后離心、干燥，得到可自由流動的球型固體微膠囊。

1.3 烯禾啶微膠囊性能表征

微膠囊形態(tài)和粒徑的測定 用生物顯微鏡監(jiān)測微膠囊化全過程，隨時觀察微膠囊的形態(tài)；用掃描電子顯微鏡測量微膠囊的結(jié)構(gòu)、表面形態(tài)和粒徑大小。

微膠囊包封率的測定 用高效液相色譜儀測定烯禾啶微膠囊的包封率［5］，準確稱取烯禾啶微膠囊干燥樣品0.05g（精確至0.000 2g），加到適量二氯甲烷中，超聲波細胞破碎機破囊，再用二氯甲烷定容至100mL，高效液相色譜法測定烯禾啶的質(zhì)量分數(shù)。色譜條件：內(nèi)填4μm硅膠填料的色譜柱（150mm×3.9mm）；流動相二氯甲烷＋環(huán)己烷＝70＋30；流量0.8mL／min；柱溫為室溫；檢測波長283nm；進樣量5μL。微膠囊的包封率φ計算公式如下：

微膠囊緩釋性能的表征 用SDT－2960熱分析儀對試樣進行熱重分析，可測得試樣的緩釋性［6］。升溫速率為10℃／min。試驗的溫度范圍為室溫～350℃，試樣質(zhì)量為（2.5±0.2）mg，流動氮氣氣氛40mL／min。通過對比微膠囊的熱重曲線，說明微囊囊芯的緩釋性能。

微膠囊的紅外表征 通過對比烯禾啶原藥和微膠囊的紅外光譜圖，表征烯禾啶的包覆情況。

2 結(jié)果與討論

2.1 尿素－甲醛量比（U／F）對微膠囊結(jié)構(gòu)和緩釋性能的影響

尿素與甲醛的量比不同，對烯禾啶微膠囊的結(jié)構(gòu)和緩釋性均有影響。在其他條件不變的情況下，分別合成了3種不同U／F的烯禾啶微膠囊試樣，進行熱失重對比試驗，結(jié)果見圖1，從圖1看出，U／F＝1∶1時，在50～80℃范圍，微膠囊熱失重急劇，失重曲線斜率較大，說明囊芯在此溫段受熱揮發(fā)較快。這是由于在尿素、甲醛的預聚反應階段，反應介質(zhì)pH＝7～8時，尿素與甲醛反應可得一羥甲基脲或二羥甲基脲，當U／F＝1∶1時，產(chǎn)物多為一羥甲基脲，一羥甲基脲相互反應，只能得到直線狀的聚亞甲基脲：

圖1 不同U／F的MC熱失重對比圖

用此預聚物包覆囊芯，微膠囊產(chǎn)品量少，且結(jié)構(gòu)松散，囊芯是通過高分子交聯(lián)網(wǎng)眼向外擴散緩釋的，結(jié)構(gòu)較松散的微膠囊壁材對囊芯的擴散阻力較低，微膠囊的釋放速率增大，緩釋性較差；當U∶F＝1∶2.0時，參與反應的甲醛量多，一部分一羥甲基脲可與多余的甲醛再反應，生成二羥甲基脲和少量的三羥甲基脲，其分子中存在較多的游離羥甲基、亞氨基等活性基團，分子間脫水可形成水溶性的線型或支鏈型相對低分子質(zhì)量物，它們繼續(xù)縮聚最后得到由羥甲基和亞氨基反應形成的亞甲基的體形網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)：

參與反應的甲醛量多，生成的二羥甲基脲亦多，交聯(lián)度亦高，固化后微膠囊結(jié)構(gòu)緊密，圖2為微膠囊的SEM圖，可以發(fā)現(xiàn)微膠囊呈球形顆粒，表面光滑無孔，說明包埋較完全，囊芯物質(zhì)的釋放將主要依賴于高分子的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和高分子鏈的柔性伸展，微膠囊熱失重曲線斜率變化緩慢（圖1），說明芯材釋放緩慢，微膠囊的緩釋性較強。當U∶F＝1∶3時，產(chǎn)品中未反應的游離甲醛含量過大，微膠囊固化后收縮性大，致使微膠囊表面出現(xiàn)凹陷甚至開裂，導致其緩釋性降低。因此，選擇尿素甲醛量比 U∶F＝1∶2較好。

2.2 芯皮比對MC包封率及緩釋性能的影響

在烯禾啶微囊化過程中，芯皮比直接影響了微囊的包封率及緩釋性。作者在相同的工藝條件下，分別合成了4種不同芯皮比的微囊粒劑，其包封率情況見圖3。當m（烯禾啶）∶m（尿素＋甲醛）＝1∶0.5時，發(fā)現(xiàn)聚合結(jié)束后，反應體系表面浮有一層油滴，表明包埋不徹底，存在有未被包覆的芯材，壁材存在較大的孔隙，產(chǎn)品經(jīng)測試，包封率為39.1%，烯禾啶受熱后很快由孔隙揮發(fā)，故其熱失重曲線前期失重急劇，緩釋性較差（圖4）；當m（烯禾啶）∶m（尿素＋甲醛）＝1∶2時，微膠囊的包封率較低為23.8%，熱失重緩慢，緩釋性較好，從圖3和圖4可以看出芯皮比為1∶1.5的樣品，包封率較高為30.6%，緩釋性較好，所以，選定芯皮比為1∶1.5。

圖2 表面結(jié)構(gòu)緊密的烯禾啶微囊的SEM圖

圖3 不同芯皮比對MC包封率的影響

圖4 不同芯皮比微膠囊的熱失重曲線圖

2.3 縮聚反應終點pH對MC結(jié)構(gòu)的影響

由尿素和甲醛在一定pH下生成的一羥甲脲和二羥甲脲脫水而形成的水溶性線性低分子預聚體，由于分子中存在游離羥甲基、氨基、亞氨基等活性基團，在酸性條件下易于進行縮聚反應，有利于分子鏈的增長和交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的形成。若在堿性條件下反應，羥甲基之間不直接反應形成亞甲基鍵，而主要形成二亞甲基醚鍵，降低了活性基團的活性，致使反應速度相當慢。不同縮聚終點pH對微膠囊結(jié)構(gòu)的影響見表1。試驗表明，終點pH越低，三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)越趨緊密，形成的微膠囊越堅固。若終點pH大于5，則形成的微膠囊結(jié)構(gòu)較松散，見圖5；控制終點pH在3.0以下，形成的微膠囊結(jié)構(gòu)緊密，如圖2所示。終點pH太低，烯禾啶在強酸環(huán)境中會部分酸解，影響藥效，故選用終點pH為3.0。

圖5 表面結(jié)構(gòu)松散的SEM圖

表1 縮聚反應終點pH對MC結(jié)構(gòu)的影響

2.4 烯禾啶微膠囊的紅外表征

圖6為烯禾啶的紅外光譜圖。由圖6看出烯禾啶具有的特征峰包括：C＝O與C＝C呈共軛形成的在1 640cm－1～1 590cm－1處強的吸收峰，C＝N－在1 690cm－1～1 640cm－1處形成尖銳的吸收峰。圖7為脲醛樹脂烯禾啶微囊粒劑的紅外光譜圖。從圖7看出，在2 969cm－1處是CH伸縮振動的吸收，1 644cm－1處是酰胺鍵中CO的伸縮振動的強吸收峰，1 552cm－1處是酰胺鍵中CN伸縮振動的吸收峰，3 332cm－1處是NH和OH伸縮振動的吸收峰，但在1 053cm－1處OH的特征峰較弱，說明樹脂中OH較少，由此可知，3 332cm－1處主要是NH的吸收峰。由2 969、3 332、1 644、1 552cm－1處的4個峰可以確定微膠囊脲醛樹脂囊壁已經(jīng)形成，反應單體中甲醛略微過量，故第1步加成反應產(chǎn)物應主要是二羥甲基脲，所以羥甲基含量少，說明樹脂有很大程度的交聯(lián)。而在1 150～1 060cm－1處沒有強吸收峰，說明交聯(lián)鏈中沒有醚鍵。從圖7可以看到烯禾啶的特征峰減弱。綜合以上分析可以說明脲醛樹脂有較高的交聯(lián)度，并已經(jīng)包覆了烯禾啶。

圖6 烯禾啶農(nóng)藥的紅外光譜圖

圖7 脲醛樹脂烯禾啶微囊的紅外光譜圖

3 結(jié)論

用原位聚合法制備脲醛樹脂烯禾啶微囊粒劑，可有效減少有機溶劑的浪費和對環(huán)境的污染，還可以控制烯禾啶有效成分緩慢釋放，延長持效期，提高有效成分穩(wěn)定性。試驗結(jié)果表明，當單體量比為n（尿素）∶n（甲醛）＝1∶2.0，芯皮比為1∶1.5，縮聚反應終點pH 為3.0，可制得結(jié)構(gòu)緊密、包封率為30.6%、粒徑分布均勻且平均粒徑在2μm左右的球形緩釋性固體微膠囊。

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