循證醫(yī)學(xué)研究方法

李幼平 王莉

我原是從事移植免疫研究的,但為什么現(xiàn)在樂此不彼地投入到循證醫(yī)學(xué)的研究中?因?yàn)樽詮奈医佑|到循證醫(yī)學(xué),將循證醫(yī)學(xué)的方法運(yùn)用到我們的研究工作中,結(jié)果獲益良多,不僅有效地改善了研究質(zhì)量,而且大大提高了研究的目的性和實(shí)效性。我們?cè)诖酥饕獜难C醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)、循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)展以及在器官移植中的研究舉例三個(gè)方面將循證醫(yī)學(xué)研究方法做一簡(jiǎn)要介紹。

1 循證醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)[1]

1.1 循證醫(yī)學(xué)概念

經(jīng)典循證醫(yī)學(xué)(evidence-basedmedicine)是一個(gè)循證實(shí)踐的醫(yī)學(xué)過程,強(qiáng)調(diào)醫(yī)生對(duì)患者的診斷和治療應(yīng)根據(jù):當(dāng)前可得的最好臨床證據(jù)(內(nèi)部和外部證據(jù));結(jié)合自己的臨床技能和經(jīng)驗(yàn);尊重患者的選擇和意愿。最終醫(yī)生和患者形成診治聯(lián)盟,患者獲得當(dāng)前最好的治療效果,強(qiáng)調(diào)以人為本,患者受益。

我們可以借助以上三要素來區(qū)分經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué),凡是醫(yī)學(xué)實(shí)踐過程中不遵從該三要素的都稱為經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué),無論其是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。循證醫(yī)學(xué)正是針對(duì)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的不足而發(fā)展起來的,具體優(yōu)勢(shì)還需要通過時(shí)間和實(shí)踐去證實(shí)。我們可以主要從證據(jù)來源、收集證據(jù)、評(píng)價(jià)證據(jù)、療效指標(biāo)、治療依據(jù)及醫(yī)療模式六方面對(duì)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行區(qū)分,詳見表 1。

廣義循證觀是一個(gè)管理理念上的飛躍,強(qiáng)調(diào)做任何事情都應(yīng)該以事實(shí)為根據(jù)循證決策,不斷補(bǔ)充新證據(jù)與時(shí)俱進(jìn),對(duì)實(shí)踐效果進(jìn)行后效評(píng)價(jià)止于至善。強(qiáng)調(diào)實(shí)事求是,提高了決策的科學(xué)性;注重決策質(zhì)量,提高了決策的成本-效果。

1.2 循證醫(yī)學(xué)特征

循證醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)主要表現(xiàn)在:證據(jù)為核心;立題遵循四原則;實(shí)踐過程遵循五步驟;集成多學(xué)科交叉優(yōu)勢(shì);基于問題,立足于用,以人為本。其中以人為本即以患者的滿意度為本(有效、安全、實(shí)用、價(jià)有所值),需要通過提高醫(yī)生護(hù)士的素質(zhì)、技能、服務(wù)意識(shí)去實(shí)現(xiàn)。

表1 經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)的區(qū)別要點(diǎn)

面對(duì)海量的證據(jù)(文獻(xiàn)),首先要根據(jù)使用者和使用目的的不同對(duì)證據(jù)進(jìn)行分類,最經(jīng)典的證據(jù)分類主要從研究方法、研究問題、用戶需要、獲得渠道四方面進(jìn)行分類。按研究方法分原始臨床研究證據(jù)和二次臨床研究證據(jù);按研究問題分病因臨床研究證據(jù)、診斷臨床研究證據(jù)、預(yù)防臨床研究證據(jù)、治療臨床研究證據(jù)、預(yù)后臨床研究證據(jù);按用戶需要分系統(tǒng)評(píng)價(jià)、臨床實(shí)踐指南、臨床決策分析、臨床證據(jù)手冊(cè)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估、健康教育材料;按獲得渠道分公開發(fā)表的臨床研究證據(jù)、灰色文獻(xiàn)(會(huì)議、學(xué)位論文庫(kù)等)、在研的臨床研究證據(jù) (WHO臨床試驗(yàn)注冊(cè))、網(wǎng)上信息(官方、權(quán)威學(xué)術(shù)網(wǎng)站)。

立題中必須遵循基于問題的研究,遵循證據(jù)的決策,關(guān)注實(shí)踐的結(jié)果,加強(qiáng)后效評(píng)價(jià)、止于至善四項(xiàng)原則。實(shí)踐中按照以下五步驟進(jìn)行:確定擬弄清的問題;全面查找證據(jù);嚴(yán)格評(píng)價(jià)證據(jù);得出結(jié)論;后效評(píng)價(jià),與時(shí)俱進(jìn),見表 2。結(jié)論描述分為肯定、否定、不確定,3種結(jié)果均必須有證據(jù),不能將不確定的誤判斷為肯定或否定。循證醫(yī)學(xué)是在推行一種新的科研規(guī)范,過程必須科學(xué)、規(guī)范、透明,結(jié)果必能共享且能轉(zhuǎn)化到實(shí)踐中去,立足于用,持續(xù)改進(jìn)。

表2 循征醫(yī)學(xué)實(shí)踐的五步驟

2 循證醫(yī)學(xué)的進(jìn)展

2.1 證據(jù)的進(jìn)展[2]

表3 老五級(jí)證據(jù)分級(jí)

表4 新五級(jí)證據(jù)分級(jí)(2001年)

表5 新九級(jí)證據(jù)分級(jí)(2004年)

循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)已經(jīng)歷了最初針對(duì)有效性的老五級(jí)分級(jí)(見表 3)、2001年英國(guó)循證醫(yī)學(xué)中心修訂的過渡階段的混合新五級(jí)分級(jí)(見表 4),到 2004年美國(guó)學(xué)者提出的新九級(jí)分級(jí)(見表 5)等階段。新九級(jí)證據(jù)遵從了循證醫(yī)學(xué)對(duì)臨床指導(dǎo)價(jià)值的原則,前6級(jí)涉及人體病例研究,對(duì)于創(chuàng)意、論述、觀點(diǎn)等典型的專家意見歸為第七級(jí)的專家證據(jù)。從上到下體現(xiàn)了有效性評(píng)價(jià)對(duì)臨床的指導(dǎo)價(jià)值從大到小。

以上都是從研究者的角度和設(shè)計(jì)質(zhì)量方面來評(píng)價(jià)證據(jù)的好壞,而忽略了執(zhí)行過程的質(zhì)量評(píng)價(jià),終端用戶不友好。2000年WHO組織全球 17個(gè)國(guó)家 67位證據(jù)分析專家用 4年的時(shí)間推出一個(gè)簡(jiǎn)單的推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估(grading of recomm endation assessmen,t development and evaluation,GRADE)標(biāo)準(zhǔn),這是一個(gè)從使用者角度制定的綜合性證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn),易于理解,方便使用,已為WHO、Cochrane協(xié)作網(wǎng)等眾多國(guó)際組織和協(xié)會(huì)采納,成為證據(jù)發(fā)展史上的一個(gè)標(biāo)志。2008年 GRADE工作組對(duì) GRADE系統(tǒng)作出補(bǔ)充說明。表 6～8是GRADE標(biāo)準(zhǔn)的簡(jiǎn)要介紹。

從證據(jù)質(zhì)量的評(píng)價(jià)到不同推薦強(qiáng)度的表述實(shí)現(xiàn)了從證據(jù)研究到證據(jù)使用的跨越。

2.2 理念的發(fā)展

循證醫(yī)學(xué)理念的發(fā)展共分三階段,第一階段為循證醫(yī)學(xué),針對(duì)內(nèi)科、外科、補(bǔ)充醫(yī)學(xué)等學(xué)科的臨床診治,主要研究對(duì)象是醫(yī)生和患者;1992年后循證理念進(jìn)入預(yù)防醫(yī)學(xué)、公共衛(wèi)生領(lǐng)域,發(fā)展為循證保健,研究對(duì)象擴(kuò)大到公眾和一般人群;1998年英國(guó)、美國(guó)、加拿大、中國(guó)的學(xué)者一致認(rèn)為這實(shí)際上是一種科學(xué)快速處理海量信息的方法,因此發(fā)展為循證科學(xué),在管理學(xué)、社會(huì)學(xué)、自然科學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、出版業(yè)等社會(huì)學(xué)科中得到運(yùn)用。

2.3 方法學(xué)的發(fā)展

從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、單個(gè)病例匯總分類到診斷學(xué)試驗(yàn)、特殊領(lǐng)域的間接比較、系統(tǒng)綜述的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、臨床指南的系統(tǒng)評(píng)價(jià)等,衛(wèi)生技術(shù)的評(píng)估等方法學(xué)研究也得到了廣泛發(fā)展。

2.4 應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)展

經(jīng)典循證醫(yī)學(xué)在臨床運(yùn)用中取得快速進(jìn)展的同時(shí),非經(jīng)典的循證醫(yī)學(xué)也在逐步開展,研究延伸到法律、倫理、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、患者安全、健康促進(jìn)、基礎(chǔ)研究、管理研究等各個(gè)領(lǐng)域,在決策和管理、教育改革、實(shí)踐指南、臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)和報(bào)告規(guī)范等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。在各個(gè)領(lǐng)域得以運(yùn)用的關(guān)鍵是建立符合循證醫(yī)學(xué)的原理且適合解決特定問題的方法學(xué)。

3 循證醫(yī)學(xué)研究方法舉例

表6 GRADE標(biāo)準(zhǔn):證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

表7 GRADE標(biāo)準(zhǔn):推薦強(qiáng)度分級(jí)

表8 GRADE標(biāo)準(zhǔn):證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度的表示方式

循證醫(yī)學(xué)整個(gè)研究過程要遵循以下原則:注冊(cè)與規(guī)范化發(fā)表(凡是涉及人體的研究必須注冊(cè));基于問題(按問題的重要程度篩選);立足于用(以解決臨床問題為起點(diǎn)和終點(diǎn));基礎(chǔ)+臨床+管理(以臨床為核心,運(yùn)用基礎(chǔ)和管理的方法幫助轉(zhuǎn)化)。通過原始研究、二次研究、方法學(xué)研究 3種常見類型對(duì)選定的問題進(jìn)行研究。

如慢性移植物失功(chronic graft dysfunction,CGD)是影響移植物長(zhǎng)期存活的主要原因,不同器官發(fā)生率不同,其中機(jī)制不清。將不同器官 CGD發(fā)生率不同定義為 CGD的器官特異性,希望找到 CGD高發(fā)早發(fā)器官,以此為切入點(diǎn)進(jìn)行研究,以便找出 CGD的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和機(jī)制[3]。

提出假設(shè):CGD具有器官特異性。

研究目的:通過二次研究尋找不同移植器官發(fā)生 CGD的變化規(guī)律;證實(shí)不同器官 CGD發(fā)生率不同與移植器官種類有關(guān),即 CGD的器官特異性。

研究方法:網(wǎng)上獲取美國(guó)器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò) /移植受者科學(xué)注冊(cè) 2006年報(bào),收集近 10年全球 29.6萬余例各種實(shí)體器官各時(shí)點(diǎn)移植物存活率(包括總表和分表);根據(jù)總表統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用圖示法尋找移植物存活率在各種移植實(shí)體器官的變化趨勢(shì);根據(jù)分表統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),按不同年齡組、性別和人種作圖,進(jìn)一步觀察趨勢(shì)。

以不同時(shí)段(為了縮小手術(shù)技術(shù)、治療方案、檢查設(shè)備、免疫抑制劑等差異,每 5年分層)移植物近期存活率為變量分層聚類分析,確定低存活標(biāo)準(zhǔn)后,用森林圖法直觀展示各種實(shí)體移植器官不同時(shí)段移植物存活率高低情況。

研究結(jié)果:從調(diào)整后的不同實(shí)體器官的移植物存活率變動(dòng)趨勢(shì)可以看出,兩個(gè)時(shí)段邊緣供腎、單獨(dú)胰腺移植、腎移植后胰腺移植、小腸移植、尸肺移植和心肺移植的移植物存活率在不同年齡段 (18～34歲、35～49歲、50～64歲)、性別和人種均較低。由于 1年后器官移植存活率主要受有無 CGD的影響,因此 1年后器官移植存活率可間接反映 CGD發(fā)生情況。提示上述移植物表現(xiàn)為高發(fā)早發(fā) CGD。

這一結(jié)果幫助課題組準(zhǔn)確地選擇 CGD高發(fā)早發(fā)器官,因此減少了研究的盲目性,提高了結(jié)果的有效性。

4 結(jié) 語(yǔ)

綜上所述,循證醫(yī)學(xué)是一個(gè)科學(xué)處理海量信息的科學(xué)研究方法,可以運(yùn)用在有海量信息需要科學(xué)快速處理的學(xué)科領(lǐng)域。器官移植今后要能被廣大患者所接受,就必須滿足有效、安全、實(shí)用、價(jià)有所值,每項(xiàng)都需要大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去證實(shí),比如腎移植與透析相比,價(jià)格、風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)短期效果如何?與不治療相比又如何?循證醫(yī)學(xué)并不能解決所有的問題,但是可以提供一個(gè)解決問題的方法學(xué),它的思路和方法可以幫助借鑒此前全球解決類似問題的經(jīng)驗(yàn),減少不必要的彎路。

1 李幼平,王莉,陳耀龍.循證醫(yī)學(xué)總論[M]//李幼平.循征醫(yī)學(xué).2版.北京:高等教育出版社,2009:6-7.

2 何俐,陳耀龍,李幼平.證據(jù)的分類、分級(jí)與推薦[M]//李幼平.循證醫(yī)學(xué).2版.北京:高等教育出版社,2009:25-28.

3 李幼平,唐勇,李永勝,等.慢性移植物失功的器官特異性:基于OPTN數(shù)據(jù)的分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2008,8(11):972-979.