陰虛陽亢型高血壓胰島素抵抗與心肌纖維化相關(guān)性研究*

黃習文，冼紹祥

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405)

高血壓病是一種世界性的常見疾病，是心腦血管病中最重要的危險因素之一。自20世紀30年代Himsworth提出胰島素敏感性與疾病關(guān)系的概念以來，人們對這一問題的認識不斷深入。1988年Reven因胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)與人類疾病關(guān)系的研究被美國糖尿病學(xué)會授予Benting獎，此后胰島素抵抗現(xiàn)象作為人類多種復(fù)雜疾病發(fā)病機制中的共同環(huán)節(jié)越來越受重視，逐漸成為國際學(xué)術(shù)界研究的焦點。

高血壓性心肌纖維化是高血壓病的重要并發(fā)癥，易引起心室功能不全，冠脈儲備減少和室性心率失常，這些變化增加了高血壓患者發(fā)生不良心血管事件的危險性[1]。胰島素抵抗與高血壓病關(guān)系密切[2]，有實驗研究認為其可能是高血壓心肌纖維化發(fā)生的機制之一[3]，陰虛陽亢型是高血壓病的常見證型之一[4]。本研究觀察該型高血壓患者胰島素抵抗情況以及IR指數(shù)與心肌纖維化血清指標的相關(guān)性，為臨床療效觀察及中藥方劑作用機理研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例來源

實驗組病例來源于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院患者，對照組來源于廣州中醫(yī)藥大學(xué)門診非高血壓無器質(zhì)性病變患者或體檢者。

1.2 實驗組病例選擇

西醫(yī)診斷標準:參照中國高血壓防治指南修訂委員會編著的《中國高血壓防治指南》[5]，高血壓指收縮壓(SBP)≥140mmHg和/或舒張壓(DBP)≥90mmHg;選擇Ⅰ級高血壓(SBP140～159mmHg和/或DBP90～99mmHg)和Ⅱ級高血壓(SBP160～179mmHg和/或DBP100～109mmHg)者納入觀察;病例入選和分組不涉及高血壓病危險度分層。

中醫(yī)辨證標準:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)的“中藥新藥治療高血壓病臨床研究指導(dǎo)原則”陰虛陽亢證標準[6]，主癥為眩暈、頭痛、腰酸、膝軟、五心煩熱，次癥為心悸、失眠、耳鳴、健忘、舌紅少苔、脈弦細而數(shù)。

病例納入標準:符合Ⅰ、Ⅱ級高血壓病西醫(yī)診斷標準以及符合中醫(yī)陰虛陽亢證的高血壓患者，可納入實驗病例。

病例排除標準:年齡35歲以下或80歲以上;合并肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，糖尿病及精神病患者;繼發(fā)性高血壓病患者，患有肝、腎、肺等其他臟器纖維化病變以及肢端肥大癥、風濕病等;合并其他慢性疾病如慢性心力衰竭、腦卒中、慢性胃炎、甲亢、甲低等;妊娠或哺乳期婦女。

1.3 對照組(非高血壓)病例選擇

年齡35歲～80歲;無器質(zhì)性疾病如高血壓、糖尿病、心臟病等，頸椎病除外，肝腎功能正常，無發(fā)熱及感染。

1.4 病例分組及觀察方案

納入病例由醫(yī)生收集病史，進行常規(guī)體格檢查及相關(guān)輔助檢查，完成中醫(yī)四診內(nèi)容，確定中西醫(yī)診斷。病例納入觀察后于早晨抽取空腹靜脈血送檢，分別化驗空腹血清胰島素(FIN)、血清前膠原Ⅲ(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、空腹血糖(EPG)以及相關(guān)的血脂、生化等指標，以空腹胰島素及血糖值計算病人的HOMA-IR值(穩(wěn)態(tài)模式評估法-胰島素抵抗值)，計算公式:HOMA-IR=[EPG(mmol/L)×FIN(mIU/L)]/22.5，并把 HOMA-IR值≥2.8者作為胰島素抵抗組，HOMA-IR<2.8者作為非胰島素抵抗組[7]。

共收集符合上述診斷標準的高血壓病例60例，其中高血壓伴胰島素抵抗組(簡稱“高抗組”)35例，男19例，女16例;高血壓不伴胰島素抵抗組(簡稱“高非組”)25例，男14例，女11例;另外非高血壓對照組簡稱“對照組”20例，男12例，女8例。

1.5 觀察指標

1.5.1 所有納入對象常規(guī)檢測血、尿、便常規(guī)和心、肝、腎功能，測定體重指數(shù)(BMI)，BMI=體重(kg)/身高(m2)。

1.5.2 檢測血壓變化情況(實驗組的血壓由值班護士或研究生于每天早晨病人尚未起床時測量)。

1.5.3 檢測反映心肌纖維化的血清指標血清前膠原Ⅲ(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA);空腹血清胰島素(FIN);空腹血糖(EPG);血脂指標TG(甘油三酯)、TC(總膽固醇)、H-DLC(高密度脂蛋白膽固醇)、L-DLC(低密度脂蛋白膽固醇);血尿酸(UA);計算胰島素抵抗值(HOMA-IR)。其中PCⅢ、LN、HA和FIN采用放射免疫法檢測;PCⅢ、LN、HA試劑盒由上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心提供，批號20050301;血清胰島素放射免疫分析測定盒由河南省焦作市解放免疫診斷試劑研究所提供，批號050225。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用SPSS10.0軟件。計量資料采用t檢驗，多組計量資料間的兩兩比較采用ONE WAY AOVA分析;相關(guān)分析采用Regression的Linear作相關(guān)回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般指標及血壓改變情況

表1 3組患者一般情況及血壓比較(s)

表1 3組患者一般情況及血壓比較(s)

注:與對照組比較:*P<0.05，**P<0.01;與高抗組比較:#P<0.05

組 別 n 年齡(歲)BMI 收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)20 59.4±8.5 23.0±1.6 120.2±10.4 72.7±8.9高非組 35 60.6±8.8 23.9±1.2*#154.0± 5.5** 93.9±5.9**高抗組 25 62.9±7.6 24.6±1.2**153.9± 6.9** 92.5±7.1對照組**

表1顯示，3組患者平均年齡相近，2個高血壓組收縮壓和舒張壓均明顯高于對照組，說明病例納入控制較好;2個高血壓組體重指數(shù)均高于對照組，尤以高抗組更明顯，提示體重指數(shù)增高可能是高血壓發(fā)生的影響因素之一。

2.2 3組病人血糖、血脂和血尿酸指標比較

表2 3組病人血糖、血脂及尿酸情況比較(s)

表2 3組病人血糖、血脂及尿酸情況比較(s)

注:與對照組比較:*P<0.05，**P<0.01;與高非組比較:#P<0.05，##P<0.01

組 別n EPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDLC(mmol/L)LDLC(mmol/L)UA((mol/L)對 照 組 20 4.80±0.57 1.51±0.45 4.47±0.85 1.18±0.25 3.07±0.89 306.25±100.60高 非 組 35 5.20±0.60* 1.61±0.30 5.29±1.22* 1.33±0.31 3.49±0.88 322.48±118.44高 抗 組 25 5.57±0.64**# 1.81±0.49* 5.67±1.11** 1.31±0.32 3.77±0.95* 399.20± 94.64**##

表2顯示，2個高血壓組EPG均高于正常組，尤以伴胰島素抵抗組更明顯(并高于非胰島素抵抗組);高血壓伴胰島素抵抗組UA明顯高于其他2組;在4個血脂檢測指標中，高血壓伴胰島素抵抗組有3個指標(TG、TC和L-DLC)明顯高于對照組，其中TC同時還高于高血壓非胰島素抵抗組;而高血壓非胰島素抵抗組僅有TG值高于對照組。提示高血壓病人伴有胰島素抵抗者其血糖、血脂和血尿酸的異常改變明顯大于高血壓非胰島素抵抗者。

2.3 3組病人 HOMA-IR、FIN、PCⅢ、LN 及 HA情況比較

表3 3組病人HOMA-IR、FIN、PCⅢ、LN及HA情況比較(s)

表3 3組病人HOMA-IR、FIN、PCⅢ、LN及HA情況比較(s)

注:與對照組比較:*P<0.05，**P<0.01;與高非組比較:#P<0.05，##P<0.01

組 別 n HOMA-IR PCⅢ((g/L)LN(ng/ml)HA(ng/ml)FIN((IU/ml)對 照 組 20 1.46±0.57 95.65±17.59 80.71±16.81 59.96±20.69 6.73±2.11高 非 組 35 2.34 ±0.44** 126.96 ±19.88** 113.92 ±24.42** 94.36 ±20.87** 10.26 ±2.34**高 抗 組 25 3.37 ±0.53**## 137.87 ±20.10**# 132.52 ±31.77**## 104.29 ±19.42** 13.73 ±2.36**##

表3顯示，高血壓伴胰島素抵抗組3個反映心肌纖維化的血清指標(PCⅢ、LN、HA)及血清胰島素(FIN)均明顯高于對照組，PCⅢ、LN、FIN值也明顯高于高血壓非胰島素抵抗組;2個高血壓組HOMAIR明顯高于非高血壓對照組，而伴胰島素抵抗組HOMA-IR又明顯高于非胰島素抵抗組。

HOMA-IR和FIN分別與PCⅢ、LN、HA進行多元線性回歸分析，線性方程HOMA-IR=－0.427+0.009562PCⅢ +0.01023LN+0.0006301HA，表明肝纖3項均與HOMA-IR呈正相關(guān);其中PCⅢ與LN的P值分別為P<0.05和P<0.01，而HA的P值為P>0.05，表明PCⅢ、LN與HOMA-IR的正相關(guān)有顯著性意義，但HA與之的正相關(guān)未有顯著性意義。FIN=－0.069+0.03511PCⅢ+0.03453LN+0.02680HA，表明肝纖3項均與空腹胰島素呈正相關(guān);其中PCⅢ、LN的P值分別為P<0.05和P<0.01，而HA的P值為P>0.05，表明PCⅢ與LN與HOMA－IR的正相關(guān)有顯著性意義，但HA與該指數(shù)的正相關(guān)未有顯著性意義。

3 討論

胰島素抵抗(IR)系指組織對胰島素的敏感性減低，胰島素在周圍組織攝取和清除葡萄糖的能力下降。研究表明，其與高血壓關(guān)系密切;高血壓病有多種中醫(yī)證型，以陰虛陽亢比較常見。近年來，對胰島素抵抗病機的認識也以陰陽失調(diào)立論為多見，認為其由陰虛而起，陰虛導(dǎo)致機體陰陽平衡失調(diào)，陰虛則陽亢[8]。心肌纖維化是高血壓病的重要并發(fā)癥也是引起高血壓性心臟病的重要原因。已有的研究顯示，高血壓病、IR、心肌纖維化均由全身多個系統(tǒng)參與，是個復(fù)雜的過程且相互影響。近年研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物除降壓作用外還能有效防治心肌纖維化和提高胰島素敏感性，改善IR[9-10]。因此，研究高血壓病、IR、心肌纖維化之間的關(guān)系，結(jié)合中醫(yī)藥辨證治療和整體觀念的優(yōu)勢，可為中醫(yī)辨證論治此類患者提供生化指標參考，并進一步探討中醫(yī)藥防治的機理。本課題組近年的研究也表明，治療陰虛陽亢型高血壓的有效方劑天麻鉤藤飲能降低該型患者血清PCⅢ、醛固酮和血管緊張素Ⅱ水平[11];實驗研究表明，天麻鉤藤飲能通過降低腎血管性高血壓大鼠左心室重量指數(shù)水平和血清前膠原Ⅰ、Ⅲ型的含量來干預(yù)心肌纖維化[12]，對胰島素所致自發(fā)性高血壓乳鼠心肌纖維細胞增殖有抑制作用[13]。

PCⅢ、LN、HA是最先應(yīng)用于肝纖維化研究的指標，被認為與肝纖維化有很好的相關(guān)性，在判斷肝纖維化方面有很好的敏感性、特異性和準確性，目前不少醫(yī)院已將其作為肝纖3項開展檢測。近年隨著心肌纖維化研究的擴大和深入，人們發(fā)現(xiàn)在排除其他器官纖維化的基礎(chǔ)上，這3項指標與心肌纖維化也有良好的相關(guān)性，是評價心肌纖維化的常用血清學(xué)指標[14～17]。本實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCⅢ、LN、HA、IR 和FIN在高血壓患者與非高血壓者之間差異有顯著性意義;PCⅢ、LN與IR、FIN呈正相關(guān)，表明高血壓患者心肌纖維化程度較非高血壓者明顯，胰島素抵抗及高血清胰島素在高血壓的形成中可能起到一定作用;而在血壓水平相當?shù)那闆r下，胰島素抵抗及血清胰島素水平與心肌纖維化程度成正相關(guān)，而相關(guān)程度則較反映心肌纖維化早期的指標PCⅢ、LN為高，表明胰島素抵抗及血清胰島素可能在心肌纖維化的早期即起促進作用。

近年常用體重指數(shù)(BMI)來衡量個體體重的肥胖程度，超重或肥胖是原發(fā)性高血壓獨立的危險因素，也是引起胰島素抵抗的重要原因之一[18]。本實驗結(jié)果說明，BMI在非高血壓者與高血壓病患者間存在著差異，且與胰島素抵抗有良好的相關(guān)性;此外本研究發(fā)現(xiàn)，血糖、血脂、血尿酸等代謝性指標異常在高血壓伴胰島素抵抗時較單純的高血壓更嚴重，提示干預(yù)代謝紊亂在防治高血壓及其并發(fā)癥中有實際意義。

本研究表明，陰虛陽亢型高血壓患者胰島素抵抗現(xiàn)象較正常血壓者明顯，胰島素抵抗可能是加重高血壓心肌纖維化的原因之一。以上結(jié)果反映了血壓升高只是高血壓病的一種現(xiàn)象，根源還在于機體循環(huán)系統(tǒng)功能的失調(diào)，因此治療上除了圍繞血壓這個重點之外，還應(yīng)兼顧許多由機體系統(tǒng)功能失調(diào)而引起的其他一系列綜合征，而中醫(yī)藥防治高血壓的機理也可能與這些現(xiàn)象有關(guān)。

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