85例葛根素注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

胡 瑩 曾聰彥 梅全喜

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山中醫(yī)院（528400）

葛根素注射劑是由從豆科植物野葛以及甘葛藤的干燥根中提取的有效成分而制成的注射劑，為血管擴(kuò)張藥，具有舒張冠狀動脈及腦血管平滑肌、降低血管阻力及心肌耗氧量、改善心肌收縮力及微循環(huán)的功能，也可抗血小板聚集[1]。常用于輔助治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、心絞痛、心肌梗死、視網(wǎng)膜動、靜脈阻塞，突發(fā)性耳聾等。近年來，隨著葛根素注射劑在臨床上的廣泛應(yīng)用，有關(guān)其不良反應(yīng)的報道也越來越多，尤其是葛根素的嚴(yán)重不良反應(yīng)，引起醫(yī)藥界廣泛關(guān)注，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾在2003年1月第3期反應(yīng)信息通報6中通報了葛根素注射劑的不良反應(yīng)。為探討葛根素注射劑ADR的一般規(guī)律和特點(diǎn)，本文通過文獻(xiàn)檢索對其所致ADR進(jìn)行調(diào)查分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

通過檢索中國醫(yī)院數(shù)字圖書館期刊全文庫1994年1月至2008年12月收載的葛根素注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)資料，并經(jīng)剔除同一病例不同期刊重復(fù)報道及病例報道的文獻(xiàn)后，共查閱到符合衛(wèi)生部ADR診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)57篇，共計(jì)85例，其中《藥物不良反應(yīng)雜志》報道最多，有10篇，其次《藥物流行病學(xué)雜志》、《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》各有4篇，《西北藥學(xué)雜志》有2篇，余30篇分布在其他30種期刊上。

1.2 方法

利用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法進(jìn)行分析，按世界衛(wèi)生組織（WHO）ADR監(jiān)測中心規(guī)定的ADR進(jìn)行分類，統(tǒng)計(jì)分析其年齡、性別、ADR出現(xiàn)時間、原患疾病、用藥情況及ADR臨床表現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 年齡與性別分布

85例病例中，年齡最小9歲，年齡最大84歲，其中男性62例，女性23例。具體性別與年齡分布情況見表1。

表1 葛根素注射劑所致ADR性別與年齡分布

2.2 ADR出現(xiàn)的時間及分布

85例病例中，發(fā)生時間最短為首次用藥后1min，發(fā)生時間最長者為用藥42d后；其中ADR發(fā)生在注射后0.5h內(nèi)者有19例，注射后10d以上發(fā)生的有16例。發(fā)生ADR的時間分布見表2。

表2 葛根素注射劑致ADR的時間分布

2.3 原患疾病分布

85例ADR病例中，原發(fā)疾病為高血壓、冠心病、心絞痛、糖尿病、腦梗死、頸椎病等。

2.4 用藥情況

85例報道中，全部為靜脈注射。在用量方面，除8例不詳外，每次用量≥600mg的有6例（9.41%），用量達(dá)500mg的有22例（25.88%），用量為400mg的有35例（41.18%），用量為300mg有8例（9.41%），用量為250mg的有2例（2.35%），用量為200mg的有4例（4.7%）。

2.5 ADR類型及臨床分布

85例ADR發(fā)生的類型及主要臨床分布見表3。

表3 葛根素注射劑致ADR類型及臨床分布

3 討 論

3.1 ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

在葛根素注射液（粉針）所致85例不良反應(yīng)病例中男性患者占62例，是女性患者（23例）的近3倍，明顯多于女性患者，這可能與男性對該類藥較敏感有關(guān)；也有報道認(rèn)為，男性患者發(fā)生率明顯高于女性的原因，可能是由于男性本身前列腺素的含量高于女性所致[2]。從年齡分布來看，多數(shù)病例集中于＞60歲年齡組，共有52例（占61.62%），這與有關(guān)文獻(xiàn)報道的其他中藥注射液如藻酸雙酯鈉注射液[3]、川芎嗪注射劑[4]等致ADR的年齡分布有相同之處，這可能與老年人自身生理特點(diǎn)和葛根素注射劑的主要適應(yīng)證兩方面有關(guān)。首先，老年患者多存在不同程度的臟器功能減退，對藥物劑量的個體差異大，藥效閾值變窄，對藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，因而易發(fā)生藥物蓄積而引起ADR；其次，葛根素注射劑的主要適應(yīng)證候?yàn)槔夏耆艘谆嫉母鞣N心腦血管系統(tǒng)疾患，故該年齡段患者使用該藥頻率增大，出現(xiàn)ADR概率相應(yīng)增多，提示臨床應(yīng)重點(diǎn)觀察該類人群在應(yīng)用該藥時的反應(yīng)。

3.2 ADR與出現(xiàn)時間的關(guān)系

由表2可知，除2例ADR發(fā)生時間不詳外，其余83例葛根素注射劑所致ADR在用藥后1min～42d的各個時間段呈均勻分布狀態(tài)，無明顯差異，這與有關(guān)文獻(xiàn)報道的其他中藥注射液如喜炎平注射液[5]、黃芪注射液[6]等致ADR的發(fā)生時間主要集中在用藥過程中的前30min有很大差別。說明葛根素注射劑所致ADR的發(fā)生并無用藥時間的選擇，提示臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)全程注意觀察患者用藥后的各個時間段的臨床反應(yīng)。其中，在用藥后短時間內(nèi)即發(fā)生的ADR主要臨床表現(xiàn)為過敏反應(yīng)，這包括過敏性休克、喉頭水腫等嚴(yán)重ADR。提示葛根素注射劑所致ADR存在速發(fā)型，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對用藥后短時間內(nèi)的臨床反應(yīng)認(rèn)真觀察，以便及早發(fā)現(xiàn)、及時處理，防止嚴(yán)重ADR的發(fā)生。此外，在用藥數(shù)天后發(fā)生的ADR主要臨床表現(xiàn)為急性溶血、肝、腎損害和過敏性藥疹等，提示葛根素注射劑所致ADR也存在遲發(fā)型，故臨床應(yīng)用該藥時不僅要密切觀察用藥后短時間內(nèi)患者臨床反應(yīng)，還應(yīng)注意連續(xù)多次多天用藥后患反應(yīng)，切不可麻痹大意。

3.3 ADR與原患疾病的關(guān)系

統(tǒng)計(jì)顯示85例原發(fā)病均為高血壓、冠心病等各種心血管病及糖尿病患者，這與葛根素注射液主要適應(yīng)證為上述病癥有關(guān)，故該類患者用藥頻次較高，發(fā)生不良反應(yīng)的概率也高。

3.4 ADR與用藥情況的關(guān)系

對葛根素注射劑所致ADR用藥情況統(tǒng)計(jì)顯示，85例中大部分都能按含葛根素注射劑說明書規(guī)定的用法用量來使用，其ADR的發(fā)生率與用藥情況無顯著關(guān)聯(lián)。

3.5 ADR的臨床表現(xiàn)及相關(guān)原因分析

由表3可知，葛根素注射劑所致ADR以對免疫系統(tǒng)損害最為常見，主要表現(xiàn)為一般過敏反應(yīng)，占34.12%。過敏反應(yīng)是外來性抗原物質(zhì)與體內(nèi)抗體間所發(fā)生的一種非正常免疫反應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為患者在應(yīng)用本品后1min～7d時患者面部出現(xiàn)紅片、瘙癢、腫脹，繼而發(fā)展至頭皮、頸部，色鮮紅，壓之褪色。頭痛、發(fā)熱、心慌、惡心癥狀，口唇面部腫脹，雙眼瞼腫脹難睜。因葛根素注射液中的鞣質(zhì)是一種多元酚化合物，其水溶液放置后，會發(fā)生氧化聚合作用生成沉淀，影響注射液的穩(wěn)定性且能與組織蛋白結(jié)合，從而引起過敏反應(yīng)。血液系統(tǒng)的損害僅次于一般過敏反應(yīng)，占15.29%，主要表現(xiàn)為溶血反應(yīng)。葛根素引起的溶血反應(yīng)已證實(shí)是屬于免疫性溶血[4]，藥物所產(chǎn)生的抗體在血漿中與藥物結(jié)合成免疫復(fù)合物，并激活補(bǔ)體導(dǎo)致紅細(xì)胞破裂，首次用藥或再次使用都有可能發(fā)生。另外，發(fā)熱和多器官損傷也占有比較大比例，葛根素所致發(fā)熱不良反應(yīng)的機(jī)制不明，葛根素所致多器官損傷的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是由于急性血管內(nèi)溶血，其不良反應(yīng)與其個人體質(zhì)有關(guān)，屬Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)。除以上提及的ADR外，葛根素注射劑所致ADR還有陣顫、喉頭水腫、靜脈炎、變態(tài)反應(yīng)、腹瀉、全身頻發(fā)抖動、腰痛、黃疸等報道。

綜上所述，葛根素注射劑所致ADR有一定的特點(diǎn)和規(guī)律，ADR多發(fā)生于男性及老年患者身上，可發(fā)生在用藥后的各時間段，并可累及

機(jī)體多個器官系統(tǒng)損傷，臨床表現(xiàn)亦復(fù)雜多樣，主要表現(xiàn)為對免疫系統(tǒng)的損害，其次為溶血反應(yīng)。為減少葛根素注射劑的ADR，臨床應(yīng)用該注射劑時應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①針對葛根素注射劑所致ADR主要為過敏反應(yīng)，在使用葛根素前一定要詳細(xì)詢問藥物過敏史，在葛根素輸注過程中要密切觀察病情變化，注意葛根素的配伍用藥。②針對葛根素注射劑可導(dǎo)致嚴(yán)重的溶血反應(yīng)，應(yīng)密切監(jiān)測血、尿常規(guī)及肝腎功能，如有肌痛、腹痛、茶色尿、尿潛血陽性、貧血等情況發(fā)生，需引起我們警惕[7]。③針對本品所致ADR對患者性別、年齡及ADR出現(xiàn)時間均有一定選擇性，我們首先應(yīng)重視受用人群，重點(diǎn)關(guān)注男性和老年人等特殊人群；其次，應(yīng)重視連續(xù)用藥數(shù)天后患者的臨床反應(yīng)，全程觀察用藥后不同時間段的臨床反應(yīng)。

[1]徐菊根.葛根素注射液的不良反應(yīng)及相關(guān)因素分析的研究[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(2):21.

[2]朱玉珍,汪波,馬明信.葛根素引起急性溶血和腎功能衰竭的致病機(jī)制探討[J].中國新藥與臨床雜志,2003,22(11):699.

[3]曾聰彥,梅全喜.62例藻酸雙酯鈉不良反應(yīng)回顧性分析[J].中國藥房,2006,17(10):769.

[4]曾聰彥,梅全喜.川芎嗪致30例不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥房,2008,19(24):1908.

[5]曾聰彥,梅全喜.喜炎平注射液致27例不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報,2008,14(8):117.

[6]曾聰彥,梅全喜.41例黃芪注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國藥房,2005,16(4):293.

[7]吳夢青,白硯霞.葛根素致溶血二例報告[J].北京醫(yī)學(xué),2005,27(11):697.