3，4，5-三甲氧基苯胺的合成

3,4,5-三甲氧基苯胺是沒食子酸的一種重要衍生物，是重要的藥物合成中間體。以其為原料可以合成治療由血小板致活因子(Prothrombin activation factor,PAF)引起的炎癥、 哮喘、 潰瘍等疾病的藥物[1]。還可以合成黃酮類化合物如漢黃芩素、木蝴蝶素A和黃芩甙元等[2]。尤其在合成抗癌藥物[3～8]方面有很好的應(yīng)用前景。

作者參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]，結(jié)合工業(yè)化生產(chǎn)的要求，以沒食子酸為起始原料，經(jīng)甲基化、硝基化以及還原等步驟合成了3,4,5-三甲氧基苯胺，合成路線如圖1所示。

圖1 3,4,5-三甲氧基苯胺的合成路線

還原硝基化合物的還原劑有很多，如鐵粉或鋅粉和其它鹽類的混合還原劑[9]、二氯亞錫和濃鹽酸的混合體系、硫粉和強(qiáng)堿體系[9，10]、水合肼和催化劑[11～16]體系等。作者在此以水合肼為還原劑、FeCl3·6H2O/C為催化劑，對3，4，5-三甲氧基硝基苯進(jìn)行了還原，并探討了此反應(yīng)的影響因素。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

沒食子酸、80%水合肼，天津科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心；硫酸二甲酯，上?？七_(dá)化工有限公司；氫氧化鈉，天津風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司；鹽酸、乙醇、濃硝酸、冰醋酸、碳酸鈉、六水合三氯化鐵，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；以上試劑均為分析純。

X-4型數(shù)字顯示顯微熔點儀(測定溫度未校正)，北京泰克；Nexus 470-FTIR型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片法)；DF-101S型集熱式磁力加熱攪拌器，常州國立實驗設(shè)備研究所；DZF-6020型真空干燥箱，上海精密實驗設(shè)備有限公司；SHZ-Ⅲ型循環(huán)真空水泵，上海亞榮生化儀器廠；YP102N型電子天平(0.01 g)，上海精密科學(xué)儀器有限公司。

1.2 方法

1.2.1 3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成

在氮氣保護(hù)下，將20 g氫氧化鈉、125 mL水、12.5 g沒食子酸溶解到250 mL三口燒瓶中，冰水冷卻攪拌10 min，25℃內(nèi)滴入17 mL硫酸二甲酯，滴畢攪拌20 min，隨后40℃內(nèi)再次滴入17 mL硫酸二甲酯，滴畢保溫攪拌10 min，升溫至沸騰回流2 h，加入5 g氫氧化鈉和7.5 mL水的混合溶液，繼續(xù)沸騰回流2 h。自然冷卻至室溫，鹽酸調(diào)pH值至1～2，析出固體，過濾，水洗，得白色固體。用水和乙醇(20∶1)重結(jié)晶，抽濾，干燥，得白色針狀結(jié)晶，收率90.12%，m.p.170～171℃(文獻(xiàn)值：170℃)。IR(KBr),cm-1:3019.32,2961.01,2836.83，2645.48，2582.13，2520.34，1685.23，1588.17，1506.23，1465.65，1417.03，1327.07。1HNMR(CDCl3,300 MHz)，δ：3.771、3.835、3.852(3s,3×3H,3×CH3),7.252(2s,2×ArH)。

1.2.2 3，4，5-三甲氧基硝基苯的合成

將100 mL 65%硝酸和200 mL冰醋酸于冰水浴中攪拌均勻，分批加入50 g 3,4,5-三甲氧基苯甲酸，溶液由無色變?yōu)榧t棕色，并伴有氣泡生成。在冰水浴中攪拌到無氣泡生成，然后升溫到室溫，用TLC監(jiān)控至原料點消失，此時溶液變?yōu)辄S色。將溶液倒入1500 mL水中，攪拌，有大量淡黃色固體生成。抽濾，依次用水、飽和碳酸鈉溶液、水洗滌，干燥。用無水乙醇重結(jié)晶，得針狀晶體，于50℃真空干燥，得產(chǎn)物33.34 g，收率67%，m.p.99℃(文獻(xiàn)值：95～97℃)。IR(KBr),cm-1:3114.42,2979.79,2848.43,2841.36,1620.03,1523.64,1470.58,1414.40,1338.94,1235.52,1219.23,1178.22,1127.30,1095.15,1028.90,990.94,919.47,853.74,796.97,771.72,744.23,686.22,535.29,491.25,457.17。1HNMR(CDCl3,400 MHz)，δ：3.794、3.903(3s,3×3H,3CH3O-),7.560(2s,2×ArH)。

1.2.3 3,4,5-三甲氧基苯胺的合成

FeCl3·6H2O/C催化劑的合成：將20 mL無水乙醇和100 mL無水乙醚在常溫下攪拌，混合均勻;快速加入3 g FeCl3·6H2O，攪拌溶解;然后加入20 g活性炭，在常溫下攪拌2 h，蒸去溶劑，在100℃下烘干，即得到黑色粉末FeCl3·6H2O/C催化劑。

將3.17 g 3，4，5-三甲氧基硝基苯和50 mL無水乙醇及0.8 g FeCl3·6H2O/C加入100 mL三口瓶中攪拌，升溫到80℃，滴加2.82 g 80%的水合肼，用TLC監(jiān)控反應(yīng)至原料點消失。抽濾，旋蒸部分溶劑。在冰水浴中冷卻至0℃，析出大量黃色針狀晶體，抽濾，用少量0℃的無水乙醇洗滌，得白色針狀晶體，干燥，得產(chǎn)物2.99 g，收率94.5%，m.p.112℃(文獻(xiàn)值：111～112℃)。IR(KBr),cm-1:3418.83,3327.35,3219.73,2945.29,2837.67,1588.55,1510.07,1470.83。1HNMR(CDCl3,300 MHz)，δ：3.763(3s,3×3H,3×CH3),3.810(2s,2×H),5.940(2s,2×H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 水合肼用量對3，4，5-三甲氧基苯胺收率的影響(圖2)

圖2 原料配比對收率的影響

由圖2可以看出，水合肼用量越大，3，4，5-三甲氧基苯胺收率越高；但n(水合肼)∶n(3，4，5-三甲氧基硝基苯)超過3∶1后，再增大水合肼用量，收率增幅不大?？紤]成本因素，選擇最佳配比n(水合肼) ∶n(3，4，5-三甲氧基硝基苯)為3∶1。

2.2 催化劑用量對反應(yīng)時間和3，4，5-三甲氧基苯胺收率的影響(表1)

表1 催化劑用量對反應(yīng)時間和收率的影響

由表1可以看出，當(dāng)催化劑用量為0.80 g，即催化劑與原料質(zhì)量比為0.25∶1時，反應(yīng)時間最短，3，4，5-三甲氧基苯胺收率最高。選擇最佳催化劑用量為0.80 g。

2.3 反應(yīng)溫度對反應(yīng)時間和3，4，5-三甲氧基苯胺收率的影響(表2)

表2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)時間和收率的影響

由表2可以看出，反應(yīng)溫度太高，水合肼滴入后迅速分解，部分初生態(tài)氫來不及與硝基反應(yīng)而結(jié)合為氫氣逸出，水合肼不能被充分利用;反應(yīng)溫度太低，水合肼的分解速度慢，反應(yīng)時間長。綜合考慮，選擇最佳反應(yīng)溫度為80℃。

2.4 反應(yīng)時間對3，4，5-三甲氧基苯胺收率的影響(圖3)

圖3 反應(yīng)時間對收率的影響

由圖3 可以看出，隨著反應(yīng)時間的延長，3，4，5-三甲氧基苯胺的收率明顯升高。當(dāng)反應(yīng)時間達(dá)到2.5 h后，再延長反應(yīng)時間，收率上升不明顯。因此，選擇最佳反應(yīng)時間為2.5 h。

3 結(jié)論

以沒食子酸為起始原料，經(jīng)甲基化、硝基化以及還原等步驟合成了3,4,5-三甲氧基苯胺，該合成路線成本低、操作簡單、后處理方便、無污染、收率高。特別是3，4，5-三甲氧基硝基苯還原過程中，反應(yīng)條件溫和、耗時短、催化劑簡單易得、無污染，所得產(chǎn)物品質(zhì)很高，無需后處理就可以用于后續(xù)反應(yīng)，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

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