基因重組人腦利鈉肽臨床應(yīng)用進(jìn)展

雒道光，于 峰，賀 坤(1.廣饒縣人民醫(yī)院，東營市 5700;.山東省黃河醫(yī)院，濟(jì)南市 500;.濟(jì)南市中心醫(yī)院，濟(jì)南市 5001)

近20年來，心力衰竭的藥物治療取得巨大成就，ACEI、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑對患者的長期預(yù)后帶來了明顯的獲益，已成為心力衰竭治療的基礎(chǔ)藥物。然而，心力衰竭的病死率仍然很高，特別對于失代償期心力衰竭的治療，仍然是廣大醫(yī)務(wù)工作者難以解決的問題。近年來，基因重組人腦利鈉肽(rhBNP、新活素、奈西利肽)的上市為心力衰竭的藥物治療提供了新的選擇，美國2005ACC/AHA心力衰竭治療指南和歐洲2005ESC心力衰竭治療指南已正式將基因重組人腦利鈉肽列入治療心力衰竭的藥物之一。但由于此藥在我國基層醫(yī)院臨床使用較少，其許多應(yīng)用價值還未發(fā)掘和體現(xiàn)。特別是在急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭、心力衰竭伴腎衰竭、心力衰竭伴肺動脈高壓癥時的應(yīng)用，近來臨床報道有很好應(yīng)用前景。本文就基因重組人腦利鈉肽在心血管疾病的臨床應(yīng)用進(jìn)展總結(jié)如下:

1 基因重組人腦利鈉肽藥理學(xué)特征

內(nèi)源性人腦利鈉肽是一種主要由心室肌分泌的循環(huán)多肽激素，其分泌水平與心室內(nèi)容量和(或)壓力負(fù)荷狀態(tài)相關(guān)。它是機(jī)體在心臟功能受損時分泌的對抗性調(diào)節(jié)激素，通過與RAAS、內(nèi)皮質(zhì)素－1和SNS等生理性拮抗和抑制作用來維持心功能與體液平衡。但是隨著心臟功能進(jìn)行性惡化，血管神經(jīng)激素系統(tǒng)和保鈉潴水激素系統(tǒng)的過度激活，機(jī)體陷入循環(huán)系統(tǒng)病理生理紊亂，最終掩蓋了內(nèi)源性利鈉肽心臟保護(hù)的代償作用，導(dǎo)致心衰惡化。此時給予外源性腦利鈉肽，彌補機(jī)體合成釋放內(nèi)源性人腦利鈉肽不足［1］，即可迅速改善急性失代償患者血流動力學(xué)障礙、神經(jīng)激素水平、臨床癥狀體征，降低患者死亡率［2］。

基因重組人腦利鈉肽是通過重組技術(shù)制成的滅菌凍干粉針劑，與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性腦利鈉肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空間結(jié)構(gòu)，因此具有相同的藥理作用。該藥通過作用于機(jī)體內(nèi)廣泛分布的特異性A型利鈉肽受體(分布于心、腦、腎、腎上腺、肺)發(fā)揮作用，該受體鑲嵌在效應(yīng)細(xì)胞膜，與鳥苷酸環(huán)化酶相藕聯(lián)，引起效應(yīng)細(xì)胞內(nèi) cGMP濃度升高，cGMP作為第二信使發(fā)揮廣泛的藥理作用［3］。(1)糾正血流動力學(xué)紊亂，均衡擴(kuò)張動、靜脈系統(tǒng)，但擴(kuò)張靜脈強于動脈，迅速降低全身動脈壓和回心血量，進(jìn)行壓力和容量、肺循環(huán)和體循環(huán)的整體重調(diào)。(2)選擇性擴(kuò)張肺循環(huán)血管降低右房壓和肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)迅速減輕呼吸困難程度，選擇性擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠脈的血流灌注直接保護(hù)心臟。(3)降低心肌耗氧量，激活心肌細(xì)胞內(nèi)cGMP依賴的蛋白激酶(PKG－1)打開線粒體膜上KATP通道，觸發(fā)組織應(yīng)激反應(yīng)的信號瀑布，產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)激性保護(hù)，降低氧需求，同時該藥無正性肌力作用和正性心率作用，不加快心率，不增加心臟做功負(fù)荷。(4)選擇性擴(kuò)張腎臟血管，擴(kuò)張入球小動脈，收縮出球小動脈，腎小球毛細(xì)血管壓增高，GRF增高，增加腎小球有效濾過面積，抑制腎近曲小管和集合管對 Na+重吸收，抑制致密斑的腎素和醛固酮合成，增加尿量。

2 基因重組人腦利鈉肽的臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1 治療急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭

急性前壁心肌梗死后由于心肌細(xì)胞的缺血、缺氧和壞死，導(dǎo)致梗死區(qū)室壁變薄拉長，室壁運動減弱，心腔擴(kuò)大，部分患者形成室壁瘤，非梗死區(qū)室壁心肌反應(yīng)性肥厚、伸長，心室擴(kuò)張和變形，從而使左心功能下降，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，增加了近期和遠(yuǎn)期病死率。此過程在心肌梗死后幾小時即可發(fā)生。盡管心肌梗死患者經(jīng)PCI早期心肌再灌注治療可減少梗死面積，有效地控制重構(gòu)，改善局部和整體的心室功能，但是，仍有相當(dāng)一部分患者，即使開通了梗死相關(guān)動脈，也不能保證梗死區(qū)域心肌組織實現(xiàn)持久和完全性的血液灌注，這部分患者最終仍不可避免的發(fā)生心功能不全。目前研究證實［4］，在AMI早期(6～24小時)，血漿BNP濃度迅速升高，表現(xiàn)出即刻性心臟保護(hù)的代償反應(yīng)，AMI發(fā)生時，心肌釋放的大量BNP主要來自位于梗死區(qū)與非梗死區(qū)交界處存活的缺血損傷心肌細(xì)胞，以及梗死區(qū)存活的缺血損傷心肌細(xì)胞，受損心肌合成釋放的BNP，一方面進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮均衡性擴(kuò)張血管、利尿排鈉等激素作用，另一方面BNP還在心臟組織內(nèi)通過自分泌和旁分泌作用調(diào)節(jié)受損心肌細(xì)胞，增加受損心肌抗缺血缺氧能力。另有研究報道，AMI后血漿BNP濃度出現(xiàn)2次高峰，第一個出現(xiàn)在AMI后6～24小時內(nèi)，之后逐漸下降，大約5天形成第二個高峰，此高峰持續(xù)到第4周仍高于正常人水平，提示出現(xiàn)持續(xù)的心臟功能受損，也為持續(xù)補充外源性BNP彌補機(jī)體合成釋放內(nèi)源性BNP不足提供了依據(jù)。研究證實，基因重組人腦利鈉肽通過補充AMI時內(nèi)源性BNP代償不足，有效遏制縮血管神經(jīng)激素過度代償所帶來的急性心臟毒性和慢性心臟重塑;還通過特異受體提高細(xì)胞內(nèi)第二信使使cGMP濃度，打開線粒體膜上KATP通道實現(xiàn)細(xì)胞保護(hù)作用，觸發(fā)心肌組織應(yīng)激信號瀑布，提高心肌抗缺血缺氧能力［5］，提高缺血心肌存活率，限制梗死面積的進(jìn)一步擴(kuò)大［6］;同時選擇性擴(kuò)張冠脈血管床，對抗神經(jīng)激素應(yīng)激導(dǎo)致的冠狀動脈血管痙攣，保證缺血區(qū)心肌血流灌注;且該藥無正性肌力和正性心率作用，不會引起的心臟做功負(fù)荷加重，因此，基因重組人腦利鈉肽從多環(huán)節(jié)抑制循環(huán)神經(jīng)激素過度激活，發(fā)揮缺血心肌細(xì)胞的應(yīng)激性保護(hù)，為急性心肌梗死患者臨床搶救提供了新的治療手段。目前基因重組人腦利鈉肽用于急性心肌梗死的用藥指征為(1)左室功能障礙表現(xiàn)(2)合并腎功能不全(3)高血壓病史、充血性心力衰竭病史(4)持續(xù)性缺血征兆(5)循環(huán)血容量過高。

傅向華［7］等對42例急性心肌梗死伴心力衰竭(AMIHF)住院患者隨機(jī)分組分別接受硝酸甘油(10～100 μg·min－1)和重組人腦利鈉肽(靜脈推注 1.5 μg·kg－1，持續(xù)靜脈滴注 0.015 ～0.030 μg·kg－1)治療，連續(xù)給藥 24 小時，停藥后觀察6小時(共計研究時間30小時)，觀察比較對 AMI－HF患者急性血流動力學(xué)作用、安全性，以及對循環(huán)內(nèi)分泌激素水平的影響。觀察結(jié)果示:(1)新活素治療組 PCWP、心臟指數(shù)等血流動力學(xué)改善優(yōu)于硝酸甘油組(2)給藥后6小時、24小時患者血漿兒茶酚胺、腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮的抑制作用顯著優(yōu)于硝酸甘油組，并且停藥后6小時血漿循環(huán)神經(jīng)激素水平顯著低于給藥前，提示對神經(jīng)激素抑制作用強效而且持久(3)在研究劑量下與硝酸甘油一樣安全，而與利尿劑及其他強心藥比較不良反應(yīng)少得多。

2.2 治療心力衰竭伴腎衰

急性失代償性心力衰竭患者治療期間出現(xiàn)腎功能惡化，以及急性失代償性心衰同時合并急性腎功能衰竭，上述兩種情況的出現(xiàn)常常是由于腎臟縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活，引起腎臟血流動力學(xué)變化所致，這些縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)包括:腎素－血管緊張素 －醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、血栓素 A2、和內(nèi)皮素 －1［8］。目前急性失代償心力衰竭治療中廣泛使用的袢類和噻嗪類利尿劑可進(jìn)一步激活RAAS和SNS系統(tǒng)，研究證實，靜脈推注利尿劑20分鐘后，患者血漿腎素和去甲腎上腺素水平顯著提高，因而，盡管利尿劑可有效改善患者的肺充血癥狀，但是早期單獨使用靜脈袢利尿劑進(jìn)一步激活RAAS和SNS系統(tǒng)，導(dǎo)致多數(shù)患者血漿肌酐水平升高。當(dāng)給實驗狗人工行室性心動過速模型導(dǎo)致狗的急性心力衰竭時，發(fā)現(xiàn)利鈉肽A型受體(NPR－A)活性出現(xiàn)急性抑制，并導(dǎo)致腎小球濾過率和利尿排鈉速率下降［9］，該動物試驗結(jié)果提示:急性心衰時血漿ANP和BNP濃度升高，這對于預(yù)防循環(huán)容量超負(fù)荷、維持腎臟功能具有重要意義。利鈉肽保護(hù)腎臟功能、維持尿鈉排泄的機(jī)制包括:直接抑制血管收縮、拮抗水鈉潴留激素、RAAS、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素 －1，以及直接的均衡整合性擴(kuò)血管作用，維持腎臟充盈壓，這些藥理作用均很適合用于CHF合并CKD患者。作為治療藥物，基因重組人腦利鈉肽是目前臨床上唯一用于短期治療兼有改善心臟功能和腎臟功能的藥物，盡管其他靜脈給藥制劑，如硝酸甘油、硝普鈉、磷酸酯酶抑制劑(米力農(nóng)、氨力農(nóng))、兒茶酚胺(多巴酚丁胺、多巴胺)、利尿劑(呋塞米、托拉噻米)，也能改善心臟血流動力學(xué)指標(biāo)，但這些藥物或者降低腎小球濾過率、或者激活神經(jīng)激素系統(tǒng)(SNS、RAAS、內(nèi)皮素系統(tǒng))，見表1。

表1 rhBNP的腎臟生理作用［10］Tab 1 Physiological function of rhBNP in kidney ［10］

2.3 治療心衰伴肺動脈高壓

最近臨床資料顯示給予肺動脈高壓模型動物注入腦鈉肽可降低肺動脈高壓，提示外源性腦鈉肽可治療與心衰相關(guān)的肺動脈高壓。來自Am J Health Syst Pharm.的資料顯示:患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)心衰治療(連續(xù)靜脈髓袢利尿劑和正性肌力藥)加用腦鈉肽后，平均肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)下降31.1%(P<0.000 1)，同時，患者其他血流動力學(xué)指標(biāo)也有顯著改善，平均肺動脈壓降低15.6%，心臟指數(shù)增加13.0%，全部患者呼吸困難緩解。提示對晚期心衰繼發(fā)肺動脈高壓患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用基因重組人腦利鈉肽能有效改善血流動力學(xué)指標(biāo)，以及全身臨床癥狀。基因重組人腦利鈉肽治療肺動脈高壓的機(jī)制可能為［11］:(1)選擇性擴(kuò)張肺循環(huán)血管，顯著降低肺動脈壓(PAP)、毛細(xì)血管楔壓(PCWP)/循環(huán)阻力(PVR)逆轉(zhuǎn)肺循環(huán)血流動力學(xué)紊亂，提高心臟指數(shù)(CO)。(2)降低患者血漿內(nèi)皮素－1水平，抑制內(nèi)皮素－1引起的強烈血管收縮、局部炎癥和血管重塑。(3)分子水平直接抑制血管內(nèi)皮和平滑肌肥厚增殖，促進(jìn)間質(zhì)纖維降低，延緩肺血管纖維化重構(gòu)。(4)心臟神經(jīng)激素調(diào)節(jié)，治療心力衰竭原發(fā)病。目前臨床上肺動脈高壓仍然缺乏有效的治療手段，初步的臨床觀察顯示，基因重組人腦利鈉肽對繼發(fā)行肺動脈高血壓(尤其是繼發(fā)于慢性心衰的肺動脈高壓)有顯著療效，為肺動脈高壓的臨床治療提供了新的選擇。

目前，大規(guī)模國際多中心的基因重組人腦利鈉肽臨床研究正在進(jìn)行，新的人工嵌合雜交的利鈉肽可以更好的增強腎功能，且不易引起低血壓，該藥人體的臨床研究正在進(jìn)行［12］。

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