新型烷化劑替莫唑胺的臨床應(yīng)用進(jìn)展

潘 浩(中國(guó)人民解放軍第一七四醫(yī)院，廈門市 361000)

癌癥被稱為人類的第一大殺手，其中惡性的膠質(zhì)細(xì)胞瘤［1］由于深入神經(jīng)細(xì)胞深處，手術(shù)不可能全部切除，復(fù)發(fā)率100%，必須結(jié)合放療和化療進(jìn)行控制。傳統(tǒng)的烷化劑到達(dá)腫瘤局部的濃度較小，并易出現(xiàn)嚴(yán)重的造血功能抑制和胃腸道反應(yīng)。替莫唑胺(Temozolomide，簡(jiǎn)稱 TMZ)［2，3］是近年來(lái)出現(xiàn)的一種治療腦膠質(zhì)瘤的新藥，其優(yōu)點(diǎn)是具有較寬的抗腫瘤譜、可口服、易于透過(guò)血腦屏障、安全、與其他藥物沒(méi)有疊加毒性、可用于對(duì)亞硝基脲耐藥的患者，因而引起廣泛關(guān)注。替莫唑胺不僅對(duì)腦膠質(zhì)瘤有較好療效，對(duì)白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實(shí)體瘤也有較好的療效。它由英國(guó)癌癥研究戰(zhàn)略技術(shù)公司開(kāi)發(fā)，2008年在中國(guó)上市，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。本文主要對(duì)其作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)等總結(jié)如下。

圖1 替莫唑胺結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structural formula of temozolomide

1 替莫唑胺的作用機(jī)制及耐藥機(jī)制

1.1 替莫唑胺的藥理作用

替莫唑胺是一種新型的第2代口服烷化劑，口服后迅速吸收，生物利用度近100%［4］。TMZ進(jìn)入體內(nèi)廣泛分布于全身，并可透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入腦脊液;在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，其腦脊液/血漿藥物濃度比接近 30% ～40%［5］。TMZ本身沒(méi)有直接的抗瘤活性，在生理?xiàng)l件下，迅速進(jìn)行非酶轉(zhuǎn)化為活性化合物 MTIC［5－(13－甲基三嗪 －1－基)咪唑－酰胺］，MTIC進(jìn)一步分解為5－氨基－咪唑 －4－酰胺(AIC)與重氮甲烷，重氮甲烷被認(rèn)為是活性的烷基化物質(zhì)，其細(xì)胞毒性被認(rèn)為是對(duì)DNA的甲基化，甲基化發(fā)生在鳥(niǎo)嘌呤的N7和 O6位置上［6］。對(duì)腫瘤細(xì)胞的核酸、蛋白質(zhì)及肽親核區(qū)發(fā)生作用，作用于抗瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期。替莫唑胺的這一藥理過(guò)程無(wú)需酶的作用，較少有個(gè)體差異，因而可以較好地預(yù)見(jiàn)其藥效和毒性作用［7～9］。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)［10］

口服給藥后，本品快速而完全地吸收;血漿藥物濃度于1 h內(nèi)達(dá)峰。食物可減少其吸收速率和程度。本品消除迅速，平均半衰期為1.8 h，在治療劑量范圍內(nèi)呈線性動(dòng)力學(xué)。平均表觀分布容積為0.4 L·kg－1。與人血漿蛋白結(jié)合率為15%左右。在生理pH下，替莫唑胺自發(fā)水解為活性片段MTIC和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進(jìn)一步水解為5－氨基－咪唑－4－酰胺(AIC)和甲基肼，前者是嘌呤和核酸生物合成中的中間體，后者被認(rèn)為是烷基化的活性片段。細(xì)胞色素P450在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露程度分別為2.4%和23%。給藥后7天，總放射活性劑量的38%被回收，37.7%在尿中，0.8%在糞便中。尿中回收放射活度的大部分是原形替莫唑胺(5.6%)，AIC(12%)，替莫唑胺酸代謝物(2.3%)和未知極性代謝物(17%)。替莫唑胺的總體清除率約為 5 L·h－1·(m2)－1。群體藥物動(dòng)力學(xué)分析提示，年齡對(duì)替莫唑胺的藥物動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，婦女對(duì)本品的清除率比男性低5%，吸煙者與不吸煙者的口服清除率相近。種族對(duì)本品藥物動(dòng)力學(xué)的影響未研究。群體藥物動(dòng)力學(xué)分析還表明，肌酐清除率在36～130 mL·min－1·(m2)－1范圍內(nèi)對(duì)本品口服給藥后的清除率無(wú)影響。在輕中度肝損害患者的藥物動(dòng)力學(xué)與肝功能正常的患者相似。對(duì)重度肝損害患者給藥時(shí)須謹(jǐn)慎。兒科患者與成年患者對(duì)替莫唑胺有相似的清除率和半衰期。對(duì)3歲以下兒童無(wú)用藥經(jīng)驗(yàn)。

1.3 替莫唑胺的作用機(jī)制

目前認(rèn)為DNA甲基化和錯(cuò)配修復(fù)失敗是TMZ細(xì)胞毒性的主要機(jī)制［11，12］。在生理?xiàng)l件下，TMZ無(wú)需酶催化，當(dāng)水分子作用在它的帶陽(yáng)性電荷的第4位碳原子時(shí)，其閉合環(huán)隨即打開(kāi)，釋放出二氧化碳，生成活性產(chǎn)物 5－(3－甲基三氮烯－1－)咪唑－4－酰胺(MTIC)。MTIC轉(zhuǎn)化為陽(yáng)離子甲基重氮鹽，后者將甲基轉(zhuǎn)移到DN A，并降解為終產(chǎn)物5－胺基咪唑－4－甲酰胺－(AICA)，AICA再由腎臟排出體外。DNA受甲基化的位點(diǎn)依次為鳥(niǎo)嘌呤的第7位氮原子、腺嘌呤的第3位氧原子。雖然第6位氧原子甲基鳥(niǎo)嘌呤加合物占的比例最少，但卻在抗腫瘤中起的作用最關(guān)鍵。在DNA復(fù)制過(guò)程中，錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)雖能識(shí)別錯(cuò)誤配對(duì)的堿基對(duì)，但不能為第6位氧原子甲基鳥(niǎo)嘌呤找到配對(duì)堿基，因此子鏈 DNA有缺口形成。缺口隨細(xì)胞分裂而逐漸積累，最終阻礙復(fù)制啟動(dòng)，從而使細(xì)胞停滯在G2/M期，細(xì)胞發(fā)生凋亡。其機(jī)理［13］如下:

1.4 替莫唑胺的耐藥機(jī)制

目前認(rèn)為主要存在如下耐藥機(jī)制［14］:O6－甲基鳥(niǎo)嘌呤 －DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6－methylguanine－DNA methyltransferase，MGMT)是分子量為22KDa的酶蛋白，能與DNA鳥(niǎo)嘌呤6位氧上的烷基化合物結(jié)合，將烷基轉(zhuǎn)移到 MGMT的第145號(hào)半胱胺酸活性位上，使 DNA上烷基化的鳥(niǎo)嘌呤被還原，錯(cuò)配修復(fù)途徑的蛋白復(fù)合物因缺陷而導(dǎo)致不能識(shí)別錯(cuò)配堿基對(duì)，從而使細(xì)胞容忍甲基化存在，避免子鏈 DNA缺口出現(xiàn)，導(dǎo)致耐藥性。

MGMT是唯一能將O6鳥(niǎo)嘌呤復(fù)合物從DNA上移除的蛋白，因此細(xì)胞對(duì)于DNA損傷的修復(fù)能力取決于MGMT在細(xì)胞內(nèi)的含量和合成速率［15］。MGMT在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平則差異較大，因而內(nèi)源性 MGMT活性高的腫瘤細(xì)胞可降低烷化劑的殺傷效果，造成耐藥，這可能是部分惡性膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用替莫唑胺治療失敗的一個(gè)根本因素［16］，但是長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用替莫唑胺，將消耗 MGMT，恰好MGMT的化學(xué)結(jié)構(gòu)又具有飽和性特征，因此可通過(guò)合理用藥，起到一定的自身克服耐藥的作用，即采用替莫唑胺連續(xù)暴露以消耗 MGMT的方法［17］。

2 臨床應(yīng)用及聯(lián)合用藥

2.1 替莫唑胺單獨(dú)應(yīng)用

文獻(xiàn)［18］報(bào)道應(yīng)用替莫唑胺后有47.1%的患者經(jīng)歷過(guò)病情無(wú)進(jìn)展階段，6個(gè)月生存率為58.8%，生存最長(zhǎng)者已達(dá)11個(gè)月?；熎陂g患者的不良反應(yīng)及骨髓毒性較輕微，患者均能良好耐受。文獻(xiàn)［19］的臨床應(yīng)用結(jié)果為:部分緩解率18.2%，疾病穩(wěn)定率為36.4%，總顯效率為54.5%，癥狀緩解率為45.5%。文獻(xiàn)［20，21］報(bào)道治療有效率為 10/26，患者 6 個(gè)月生存率為l6/26。生存最長(zhǎng)者已達(dá)20個(gè)月。以上的臨床結(jié)果表明TMZ單獨(dú)使用對(duì)膠質(zhì)瘤具有較好的臨床效果，有較高的安全性和良好的耐受性，能顯著延長(zhǎng)患者的生命。

2.2 聯(lián)合放療

文獻(xiàn)［22］采用調(diào)強(qiáng)放射治療加替莫唑胺治療16例病例，治療前12例患者有顱內(nèi)高壓增高表現(xiàn)，治療后癥狀均有不同程度減輕(2/12)或消失(10/12)。根據(jù)治療前和治療后3個(gè)月的CT或 MRI檢查評(píng)價(jià)局部療效:近期有效率(13/16)，占81.25%。在中位隨訪23個(gè)月時(shí)中位生存時(shí)間為16.5個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.2個(gè)月。生存期滿1年9例，生存率為56.3%;生存期滿2年4例，生存率25%。

文獻(xiàn)［23～29］的臨床研究表明替莫唑胺能顯著延長(zhǎng)患者生存期，提高存活率，減少疾病痛苦?；颊邔?duì)治療的耐受性良好，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐和乏力，白細(xì)胞減少。腦膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)最常見(jiàn)的腫瘤，約占腦腫瘤半數(shù)以上，其中以間變型星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性程度較高，且具有高復(fù)發(fā)率和高病死率之特點(diǎn)。臨床上的主要治療方法是在手術(shù)治療基礎(chǔ)上并輔以放療和化療，即使如此腫瘤仍會(huì)很快復(fù)發(fā)［30］，其中惡性腦膠質(zhì)瘤患者一般平均存活僅 8～l2個(gè)月［31］，大多數(shù)在確診后2年內(nèi)死亡。延緩復(fù)發(fā)對(duì)延長(zhǎng)生命具有重要意義。以上的臨床結(jié)果說(shuō)明輔助化療可以延長(zhǎng)大部分的腦腫瘤患者的生存時(shí)間，并且提高生活質(zhì)量。

文獻(xiàn)［32］認(rèn)為同步放化療較單純放療或單純化療有明顯的優(yōu)勢(shì)可能的原因?yàn)?(1)化療藥物與放射線作用于不同氧含量、不同細(xì)胞周期、不同pH(酸堿度)的腫瘤細(xì)胞;(2)化療與放療合用可減少腫瘤細(xì)胞的增殖，特別是避免了腫瘤細(xì)胞在放療終末間隙期的加速增殖;(3)放療能使G0期細(xì)胞進(jìn)入G1期，而G1期細(xì)胞對(duì)化療敏感(腫瘤生物學(xué)效應(yīng));(4)化療藥物能阻止放療所致的亞致死性損傷及潛在致死性損傷的修復(fù)而提高放療的敏感性;(5)兩種不同的治療方法具有不同的毒性作用，從而避免了細(xì)胞系對(duì)單一治療的抗性。

2.3 聯(lián)合化療

文獻(xiàn)［33］證實(shí)TMZ與IFN－α1b聯(lián)合化療能有效地延緩膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，并且安全性和耐受性較好。替莫唑胺聯(lián)合分子靶向藥物:有研究［34］證實(shí)分子靶向藥物西妥昔單抗(C225)能夠增加化療療效，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞對(duì)原先耐藥的化療藥的反應(yīng)性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并抑制血管生成。目前替莫唑胺聯(lián)合分子靶向藥物試驗(yàn)研究在國(guó)內(nèi)尚無(wú)報(bào)道，值得進(jìn)一步研究探索。

文獻(xiàn)［35］研究了替莫唑胺聯(lián)合凋亡配體 TRAIL在體外對(duì)U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞的殺傷作用，實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)TRAIL與TMZ聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，在較低的藥物劑量下就能達(dá)到明顯腫瘤抑制效應(yīng)，對(duì)于殺傷腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有明顯的協(xié)同作用。當(dāng)TRAIL與TMZ聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，無(wú)論是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率還是凋亡比率均明顯高于藥物單用組。這對(duì)于提高抗腫瘤藥物的殺傷率，減輕藥物的毒性反應(yīng)，提供了一個(gè)新的思考途徑。

3 替莫唑胺的不良反應(yīng)

替莫唑胺主要不良反應(yīng)［14，15］包括惡心、嘔吐、倦怠和血液學(xué)反應(yīng)。惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發(fā)生頻率最高。通常為NCI通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI common toxicity criteria，CTC)1或2級(jí)(輕至中度)，且為自限性，用止吐藥即可控制惡心和嘔吐。重度惡心和嘔吐(CTC3或4級(jí))的發(fā)病率分別為10%和6%。骨髓抑制為劑量限制性不良反應(yīng)。通常在治療的第1個(gè)周期發(fā)生，不累積。女性患者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥和4級(jí)血小板減少癥發(fā)生率比男性患者高;70歲以上患者4級(jí)血小板減少癥發(fā)生率比70歲以下患者高，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率相同。但就總體不良反應(yīng)發(fā)生率而言，70歲及70歲以上患者的發(fā)生率并不更高。其他常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲憊、便秘和頭痛、眩暈、呼吸短促、脫發(fā)、貧血、發(fā)熱、免疫力下降等。

4 結(jié)論

作為一種新型抗腦腫瘤藥，能顯著延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，提高生存率，改善生存質(zhì)量，減少疾病痛苦。然而國(guó)內(nèi)的臨床研究樣本量有限，隨訪時(shí)間較短，尚需要進(jìn)一應(yīng)用替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的遠(yuǎn)期療效和安全性，有待于在今后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步研究。因此，我們期待臨床上對(duì)其有更深入的研究，同時(shí)也應(yīng)密切關(guān)注其在治療中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

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