功能磁共振成像無創(chuàng)性診斷前列腺癌的研究進展

張 娜 綜述，陳 敏，劉 新* 審校

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)以其較高的軟組織分辨、任意平面和多參數(shù)成像、功能成像、無電離輻射等優(yōu)點，已成為無創(chuàng)性早期診斷前列腺腫瘤的首選方法[1]。常規(guī)T2加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)使得前列腺腫瘤的診斷總體上取得了顯著進步，然而，其診斷的準(zhǔn)確率、特異度和敏感度沒有取得突破性進展[2]，不能充分滿足臨床對前列腺腫瘤的診斷需求。此外，MRI對于前列腺中心區(qū)域的癌變檢測率較低，以及前列腺癌治療后，一些非癌變區(qū)域和癌變區(qū)域均呈現(xiàn)低信號，不利于術(shù)后追蹤和評價[3]。

近年來，MR功能成像，包括擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)和MR波譜成像(MR spectroscopy，MRS)已廣泛應(yīng)用于前列腺腫瘤的診斷[4,5]，可對腫瘤進行定量分析、提供病理生理學(xué)等功能性信息以及對前列腺癌進行檢測、定位、分期和療效監(jiān)測等，明顯提高了診斷的準(zhǔn)確性，在很大程度上解決了常規(guī)T2WI靈敏度和特異度均較低的問題。大量文獻報道[4-7]，應(yīng)用MR功能成像較單獨應(yīng)用常規(guī)T2WI明顯提高診斷的準(zhǔn)確性，特別是對中央帶前列腺癌的診斷更加有益。然而，各種功能成像方法也存在各自的局限性[8]。本文綜述了DWI、DCE-MRI和MRS這三種功能成像用于前列腺癌診斷的原理、意義及存在的問題，為發(fā)展更好的診斷方法提供了參考信息，以期進一步提高前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性。

1 擴散加權(quán)成像

DWI是目前觀察活體組織中水分子的微觀擴散運動并定量測量和成像的方法，通過顯示和定量測定組織內(nèi)微觀環(huán)境中水分子擴散特性，提供各部分組織的空間結(jié)構(gòu)信息。

1.1 診斷基本原理

DWI反映了局部環(huán)境中水分子擴散程度。前列腺含有大量腺體組織，細(xì)胞間空間大，水分子擴散受約束小，擴散程度強；而癌變區(qū)域包膜密度大，水分子擴散受到約束，擴散程度小，這是DWI很好地區(qū)分正常腺體組織和癌變區(qū)域的機理[9]。

1.2 技術(shù)原理與定量指標(biāo)計算

衡量水分子擴散大小的數(shù)值稱為擴散系數(shù)，用D表示，即一個水分子單位時間內(nèi)自由隨機擴散運動的平均范圍，單位是mm2/s。 D值越大，水分子擴散運動越強?？捎萌缦鹿矫枋觯?/p>

其中，S和S0分別為施加和未施加擴散敏感梯度磁場的信號強度。b為擴散加權(quán)因子，b=γ2δ2G2(△－δ/3)。γ為旋磁比，δ、G、△分別為擴散敏感梯度脈沖的寬度、強度、間隔。b 值為常數(shù)，由施加的梯度場強的參數(shù)來控制。b值越大對水分子的擴散運動越敏感，可引起較大的信號衰減。

在人體生理環(huán)境中，D值受多種因素影響，所以常用表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coeff i cient，ADC)來衡量水分子在人體組織環(huán)境中的擴散運動，即把影響水分子運動的所有因素(隨機和非隨機)都疊加成一個觀察值，反映擴散敏感梯度方向上的水分子位移強度。根據(jù)Stejskal-Tanner公式，ADC表示為如下式：

式中，S2與S1是不同b值條件下的信號強度。DWI即利用ADC值分布成像。ADC值越高，組織內(nèi)水分子擴散運動越強，在DWI圖上表現(xiàn)為低信號，相反ADC值越低，DWI圖上表現(xiàn)為高信號。

1.3 DWI臨床診斷的優(yōu)越性和存在的挑戰(zhàn)

大量研究表明[10-13]，比起傳統(tǒng)的T2WI，DWI和T2WI的聯(lián)合應(yīng)用提高了對前列腺癌診斷的準(zhǔn)確率、特異度和敏感度，有研究指出[8,12,13]，聯(lián)合應(yīng)用的診斷準(zhǔn)確率、特異度和敏感度分別為78%～88%、81%～88%和69%～78%。

然而，由于許多非癌變情況會減小擴散，例如良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)和前列腺炎(prostatitis)，特別是由BPH所引起的前列腺形態(tài)變化會極大地影響擴散特性，導(dǎo)致DWI的定量參數(shù)ADC值對于前列腺癌變組織與非癌變組織的估計存在很大的重疊[14]。此外，DWI的成像速度和圖像信噪比也不能完全滿足臨床診斷的需求。雖然DWI不能單獨用于對前列腺癌進行最終評估，但該技術(shù)在前列腺癌診斷方面顯示出了潛在的優(yōu)勢，因此，DWI用于診斷前列腺癌的技術(shù)有待進一步提高。

2 動態(tài)對比增強MRI

DCE-MRI是一種反映組織微循環(huán)血流灌注情況的MR檢查方法，它基于順磁性對比劑注入血管導(dǎo)致組織T1縮短這一事實，使用重復(fù)成像記錄組織信號強度的變化以跟蹤對比劑隨時間擴散到周圍組織中的情況，是研究腫瘤微血管滲漏特征的定量MRI技術(shù)。

2.1 診斷基本原理

在腫瘤生長過程中，微血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌，使得腫瘤新血管生成調(diào)控紊亂。與正常血管相比，腫瘤內(nèi)新生血管不成熟、基底膜不完整以及內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬等，導(dǎo)致其通透性增高。多數(shù)研究表明，微血管通透性是與新生血管生成速率密切相關(guān)的重要指標(biāo)[15,16]。DCE-MRI技術(shù)可獲得微血管通透性的定量指標(biāo)，從而實現(xiàn)了對前列腺癌的活體無創(chuàng)性診斷。

2.2 技術(shù)原理與定量指標(biāo)計算

對比劑從血管(血漿)空間滲漏到血管外細(xì)胞外空間(extravascular extracellular space，EES)的體積轉(zhuǎn)運常數(shù)可用Ktrans表示，它可定量地表述微血管通透性。當(dāng)團注對比劑充足(即對比劑滲漏到周圍組織的提取速率小于對比劑的灌注補給速率)，Ktrans等于每單位體積的微血管壁通透率(permeability)與其表面積(surface)的乘積(PSρ)，PS(ml·g-1·min-1)為每單位質(zhì)量組織的微血管壁通透率和其表面積的乘積，ρ(g/ml)為組織密度；當(dāng)團注對比劑不足，對比劑在血管(血漿)空間和EES之間轉(zhuǎn)運的動力學(xué)過程主要由血流灌注決定，Ktrans=Fρ(1－Hct)。

根據(jù)Tofts理論[17]，對比劑濃度在血管(血漿)空間和EES之間的轉(zhuǎn)移可用如下微分方程表示：

式中，Ce(t)和Cp(t)分別為EES和血管(血漿)空間中隨時間變化的對比劑濃度，Ve為EES分?jǐn)?shù)容積。

對比劑的滲漏造成局部組織弛豫率的增加，見下式：

而增強的弛豫率表現(xiàn)為T1加權(quán)信號的增強，利用DCE-MRI技術(shù)重復(fù)采集的一系列記錄T1加權(quán)信號變化的動態(tài)圖像，根據(jù)Tofts數(shù)據(jù)分析模型可測得Ktrans、Ve等定量參數(shù)。

Ktrans值量化了微血管通透性的程度，Ktrans值越高，微血管通透性越大，相應(yīng)的腫瘤惡性程度也越高。

2.3 DCE-MRI臨床診斷的優(yōu)越性和存在的挑戰(zhàn)

有研究表明[18-20]，利用DCE-MRI技術(shù)獲得的參數(shù)，如Ktrans、Ve、Kep、時間-信號強度曲線的初始增強率、曲線下面積以及曲線的峰值均可用于區(qū)分前列腺癌變組織與非癌變組織。有學(xué)者測得這些參數(shù)用于診斷前列腺癌的準(zhǔn)確率、特異度和靈敏度分別為87%～95%、87%～88%和87%～90%，均明顯高于常規(guī)T2WI診斷方法的結(jié)果[18]。

然而，DCE-MRI目前還存在一定的缺陷，其數(shù)據(jù)分析模型會造成對Ktrans值估計過高或過低[21]，導(dǎo)致Ktrans值在癌變區(qū)域和過渡帶組織上有很大的重疊，使得檢測特異性大大降低，特別是因為BPH所引起的血管增生[20]。此外，MRI-DCE參數(shù)眾多，使得醫(yī)生難以從圖像中提取直接信息[22]，因此，MRIDCE的數(shù)據(jù)處理模型需要進一步研究優(yōu)化，以進一步提高各參數(shù)測量值的準(zhǔn)確性，從而進一步提高前列腺癌診斷的準(zhǔn)確性、特異性和敏感性。

3 磁共振波譜成像

MRS作為一種無創(chuàng)性研究活體器官組織代謝、生化變化及化合物定量分析的方法，以分子水平了解人體生理上的變化，從而對疾病的早期診斷、預(yù)后及鑒別診斷、療效追蹤等方面作出更明確的結(jié)論，在臨床上的應(yīng)用日益廣泛。

3.1 診斷基本原理

MRS反映局部組織代謝物成分和代謝速率。在正常組織中，代謝物在物質(zhì)中以特定的濃度存在，當(dāng)組織發(fā)生病變時，代謝物濃度會發(fā)生改變。枸櫞酸鹽(Citrate，Cit)、膽堿(Choline，Cho)和肌酸(Creatine，Cre)是前列腺MRS檢查中最易觀察到的代謝物。正常前列腺代謝物以Cit為主，而癌變區(qū)域的代謝物則以氧化枸櫞酸鹽為主；Cho與細(xì)胞膜的合成與降解有關(guān)，前列腺癌組織的細(xì)胞增殖速度快，細(xì)胞膜合成與降解活躍，因此癌變區(qū)域的Cho水平明顯增高。Cho/Cit比例與前列腺癌體積相關(guān)，是檢測前列腺癌的重要特征，目前多用水脂抑制的氫譜分析[23]。

3.2 技術(shù)原理與定量指標(biāo)計算

MRS利用化學(xué)位移的作用來確定代謝物的種類和含量。研究某種樣品物質(zhì)的磁共振頻譜時，常選用一種物質(zhì)做參考基準(zhǔn)，以它的共振頻率作為頻譜圖橫坐標(biāo)的原點，將不同種原子基團中的核的共振頻率相對于坐標(biāo)原點的頻率之差作為該基團的化學(xué)位移。

利用波譜峰的高度和峰的寬度計算峰下面積，該面積反映一個原子基團中參與磁共振的核的數(shù)量，代謝物的峰下面積與所測的代謝產(chǎn)物的含量成正比。直接測峰下面積可對代謝物做半定量分析；比較頻譜中各個峰的面積能確定出不同分子或原子基團中產(chǎn)生共振的核的相對數(shù)量，對代謝物做相對定量分析；將各共振峰的相對面積與參考標(biāo)準(zhǔn)進行比較可以推算樣品分子或化學(xué)基團中共振核的絕對數(shù)目，計算出代謝產(chǎn)物含量的絕對值。

由于Cit、Cho、Cre等代謝物的濃度顯著低于水和脂肪，產(chǎn)生的信號幾乎是正常MR成像中水信號的萬分之一，需要重復(fù)多次采集才能得到信號，所以需要更多的掃描時間，限制了MRS測定代謝物濃度變化的時間分辨率。

3.3 MRS臨床診斷的優(yōu)越性和存在的挑戰(zhàn)

MRS已廣泛應(yīng)用于前列腺癌的良惡性診斷、腫瘤體積測量、侵襲性評價以及放療方案設(shè)計和放療后隨訪中，通常MRS和常規(guī)T2WI一起使用，以提高檢測率和顯示效果[24]。最近，Albers等人[25]提出了一種使用超極化13C標(biāo)記的丙酮酸鹽的杰出新技術(shù)，該技術(shù)基于前列腺癌組織的糖酵解增加這一事實對前列腺癌進行診斷，提高了磁共振成像用于前列腺癌檢測與特性評價的準(zhǔn)確性。與常規(guī)MRS相比，該技術(shù)不但增加了診斷前列腺癌的敏感性，同時也提高了對腫瘤進行病理分級的準(zhǔn)確性。該研究指出，通過注入超極化13C丙酮酸鹽后測得的超極化乳酸鹽可作為一種新的生物標(biāo)記物，用于對大鼠前列腺癌進行無創(chuàng)性分級，從而為人體前列腺癌的進一步研究提供了重要參考信息。

然而，作為一種新興技術(shù)，MRS在前列腺中的應(yīng)用尚處于起步階段，還存在一些問題，如數(shù)據(jù)采集時間長、數(shù)據(jù)處理主觀性強、對較小病灶的敏感性不高以及缺乏對前列腺周邊組織的直觀顯示能力等。但隨著MRS技術(shù)(如成像序列等)的發(fā)展、裝置的不斷改進、相應(yīng)軟件的研發(fā)以及臨床研究的不斷深入，這些問題將逐步被解決，為臨床前列腺癌的診斷、鑒別、分期、治療和預(yù)后提供更多有重要價值的信息。

4 3 T高場強下MR功能成像技術(shù)的應(yīng)用

3 T高場強MR具有更高的圖像信噪比、更高的空間分辨率、更快的掃描速度等優(yōu)點，是神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、體部(前列腺)等診斷的最重要的工具。3 T MR一個無可比擬的優(yōu)勢就在于它具有更強大的功能成像手段，具有無創(chuàng)、更準(zhǔn)確、更高的特異度和敏感度。因此，發(fā)展3 T功能MRI技術(shù)是臨床診斷前列腺腫瘤的必然趨勢。由于歐美國家前列腺疾病十分普遍，因此較早地開展了許多相關(guān)工作，3 T MRI已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用[25-29]，國內(nèi)多數(shù)報道的是1.5 T MRI用于前列腺診斷的研究，而3 T MRI的臨床應(yīng)用才剛剛起步。

3 T功能MRI技術(shù)(包括DWI、DCE-MRI和MRS)提高了前列腺腫瘤的診斷準(zhǔn)確率，但三種方法的單獨使用都還存在各自的局限性，診斷的特異度還不夠高。目前，一些研究提出了許多改進常規(guī)T2WI、DWI、DCE-MRI和MRS的檢測率的方法，其中多數(shù)以上述四種方式的兩兩組合作為診斷依據(jù)[3,4,14,18,23,24,30]，檢測率大大提高。然而，僅有少量的文獻報道了DWI序列優(yōu)化和為了得到更好的對比度噪聲比(contrast noise ratio，CNR)時的b值選取、各種功能MRI技術(shù)的比較和結(jié)合，尚缺乏建立優(yōu)化的DCE-MRI數(shù)據(jù)處理模型、MRS成像序列等方面的研究，因此，優(yōu)化快速成像序列以提高DWI的成像速度和空間分辨率，優(yōu)化數(shù)據(jù)分析模型以更加準(zhǔn)確地評估DCE-MRI的定量參數(shù)，從而提高前列腺腫瘤測量值的準(zhǔn)確性與魯棒性，是目前的熱點研究問題。

5 總結(jié)

DWI、DCE-MRI和MRS這三種功能MRI技術(shù)用于前列腺癌的診斷，大大提高了對前列腺癌檢測和定位的準(zhǔn)確性。各種參數(shù)用于前列腺腫瘤的定量分析，可對其進行良惡性診斷、體積測量、療效評估以及用于放療劑量的確定等。通過提高各種技術(shù)的圖像獲取與處理的準(zhǔn)確性，可提高各參數(shù)的精確性和可重復(fù)性，從而可進一步提高診斷的特異性與敏感性，為臨床診斷提供更加有用的參考信息。

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