吉法酯片聯(lián)合抗H p三聯(lián)療法治療活動性胃潰瘍的組織學(xué)潰瘍愈合質(zhì)量

武政德

吉法酯片聯(lián)合抗H p三聯(lián)療法治療活動性胃潰瘍的組織
學(xué)潰瘍愈合質(zhì)量

武政德

目的 觀察吉法酯片對幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染活動性胃潰瘍(Gastric ulcer，GU)患者組織學(xué)潰瘍愈合質(zhì)量(Quality of ulcer healing，QOUH)的影響。方法 選取Hp感染活動性GU患者100例，隨機(jī)分為兩組：對照組用泮托拉唑+克拉霉素+呋喃唑酮三聯(lián)療法，治療組用以上三聯(lián)療法+吉法酯，治療4周后復(fù)診，觀察兩組癥狀積分及胃鏡下潰瘍愈合情況，并用HE染色觀察兩組潰瘍周邊黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟度。結(jié)果 (1)治療后兩組患者臨床癥狀積分、胃鏡下潰瘍愈合總有效率及Hp根除率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。(2)治療后治療組與對照組潰瘍周邊再生粘膜組織結(jié)構(gòu)優(yōu)級成熟度分別為48.8%(22/45)、29.5%(13/44)，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 吉法酯能改善胃潰瘍患者組織結(jié)構(gòu)成熟度，提高潰瘍愈合質(zhì)量。

吉法酯；胃潰瘍；潰瘍愈合質(zhì)量；幽門螺桿菌

隨著質(zhì)子泵抑制劑的問世，消化性潰瘍愈合已不是難以解決的問題，但停藥后的復(fù)發(fā)率在70%～80%以上，且往往在原來發(fā)生潰瘍的部位復(fù)發(fā)[1]，防止?jié)兊膹?fù)發(fā)是治愈消化性潰瘍的關(guān)鍵。根除幽門螺桿菌(Hp)的確使PU的復(fù)發(fā)率明顯降低，然而，據(jù)報(bào)道，在根除Hp后PU的年復(fù)發(fā)率仍可高達(dá)6.45%[2]。近年來，有學(xué)者提出潰瘍愈合質(zhì)量(QOUH)與潰瘍復(fù)發(fā)密切相關(guān)，QOUH是PU復(fù)發(fā)的另一重要因素[2-3]。本研究通過比較Hp感染活動性胃潰瘍(GU)患者在抗Hp三聯(lián)療基礎(chǔ)上聯(lián)合吉法酯與單用抗Hp三聯(lián)療法后患者的組織學(xué)潰瘍愈合質(zhì)量，觀察吉法酯對Hp感染活動性GU患者組織學(xué)QOUH的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2008年02月～2008年08月通道縣第一人民醫(yī)院有上腹痛，經(jīng)胃鏡檢查診斷為活動性胃潰瘍(潰瘍直徑為0.2～2.0cm、潰瘍數(shù)≤2個(gè))、快速尿素酶試驗(yàn)(RUT)陽性患者共100例入選，其中男性68例、女性32例，年齡24～70歲。將入選的100位患者隨機(jī)分為兩組，對照組50人，采用抗Hp三聯(lián)療法；治療組50人，采用抗Hp三聯(lián)療法+吉法酯。治療組有效觀察為45例，對照組有效觀察為44例。

1.2 治療方法 對照組采用抗Hp三聯(lián)療法：泮托拉唑膠囊(泮立蘇)+克拉霉素片+呋喃唑酮片；治療組采用上述抗Hp三聯(lián)療法+吉法酯片(惠加強(qiáng))。治療4周后復(fù)診，觀察癥狀改善及胃潰瘍愈合情況，并在胃鏡下于原活檢部位取組2塊行HE染色。停藥4周后復(fù)查14C-UBT，觀察Hp根除率。

1.3 取材 胃鏡下取胃潰瘍周圍黏膜組織2塊，用多聚甲醛固定，按照常規(guī)脫水、石蠟包埋，5um厚度連續(xù)切片，拷至已用多聚-L-賴氨酸防脫片處理的載玻片上，待行HE染色并應(yīng)用全自動醫(yī)學(xué)圖像彩色分析系統(tǒng)進(jìn)行分析。

1.4 石蠟切片HE染色程序 按照常規(guī)方法(1)脫蠟至水:切片依次經(jīng)二甲苯脫蠟5min×2次,無水95%、85%、75%乙醇各1min梯度水化；(2)染色:切片依次經(jīng)蘇木素染色5min，自來水沖2min,1%鹽酸乙醇迅速分化,氮水返藍(lán)5sec,95%乙醇lmin，酸化伊紅乙醇液染色2min；(3)脫水、透明和封固: 切片依次經(jīng)95%乙醇lmin×2次,無水乙醇脫水lmin×2次,二甲苯透明lmin×2次；最后用中性樹膠蓋玻片封固。HE染色結(jié)果判定：細(xì)胞核呈藍(lán)黑色,胞漿呈淡紅色。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床癥狀積分：按臨床癥狀嚴(yán)重程度積分評定[3]：無癥狀為0分；癥狀較輕，不影響日?；顒訛?分；癥狀明顯、部分影響日?；顒訛?分；癥狀嚴(yán)重，如不用藥物不能進(jìn)行日?；顒訛?分。

1.5.2 內(nèi)鏡下潰瘍愈合總有效率：治療4周復(fù)查胃鏡，詳細(xì)記錄愈合情況，采用日本胃鏡判斷潰瘍的6個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)評估。潰瘍及周圍炎癥全部消失為痊愈；原潰瘍消失但仍有炎癥為顯效，內(nèi)鏡下為Sl、S2期；潰瘍面積縮?。?0%為有效，內(nèi)鏡下為H1、H2期；潰瘍面積縮?。?0%為無效[4]。潰瘍愈合總有效率=(痊愈數(shù)+顯效數(shù)+有效數(shù))/總數(shù)×100%，比較兩組潰瘍愈合總有效率[5]。

1.5.3 組織學(xué)潰瘍愈合質(zhì)量：石蠟切片HE染色后在光鏡(×400倍)下觀察胃潰瘍周邊黏膜上皮組織及肉芽組織，以黏膜形態(tài)結(jié)構(gòu)及腺體數(shù)量、炎癥細(xì)胞浸潤數(shù)、微血管網(wǎng)數(shù)來評價(jià)潰周黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟等級。采用Pan分級標(biāo)準(zhǔn)[6]按優(yōu)、良、差分級。優(yōu)級：腺體數(shù)量多、結(jié)構(gòu)形成較好，毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，少量炎癥細(xì)胞浸潤；良級：腺體數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)紊亂，毛細(xì)血管網(wǎng)較少，中等量炎癥細(xì)胞浸潤；差級：腺體結(jié)構(gòu)無或少，毛細(xì)血管網(wǎng)少，大量炎癥細(xì)胞浸潤。

1.5.4 Hp根除率：停藥4周后復(fù)查14C-尿素呼氣試驗(yàn)，比較兩組Hp根除率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)處理均采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行。計(jì)量資料以±s表示。兩組間資料比較，采用方差分析F檢驗(yàn)、x2檢驗(yàn)、雙側(cè)檢驗(yàn)。Hp根除率分別用意愿分析(ITT)和按方案分析(PP)進(jìn)行評估。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 臨床癥狀嚴(yán)重程度積分 治療前兩組患者臨床癥狀嚴(yán)重程度積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。治療后，兩組臨床癥狀嚴(yán)重程度較治療前顯著改善(P＜0.05)，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

3.2 胃鏡下潰瘍愈合總有效率：治療4周后，治療組胃潰瘍愈合總有效率為95.5%，對照組總有效率為93.1%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

3.3 組織學(xué)潰瘍愈合質(zhì)量：治療前，兩組中大多數(shù)患者胃潰瘍周邊黏膜上皮組織及肉芽組織結(jié)構(gòu)成熟等級為差級，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者再生黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟等級較前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組和對照組再生黏膜組織結(jié)構(gòu)優(yōu)級成熟率分別為48.8%(22/45)、29.5%(13/44)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1～4。

3.4 Hp根除率 停藥4周復(fù)查14C-UBT，治療組5例及對照組3例因失訪未完成14C-UBT檢測。兩組Hp根除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

4 討論

圖1 對照組治療前潰周黏膜組織結(jié)成熟等級腺體數(shù)量少、囊狀擴(kuò)張、大量炎癥細(xì)胞、微血管網(wǎng)少(HE×400)

圖2 治療組治療前潰周黏膜組織結(jié)成熟等級腺體數(shù)量少、呈囊狀擴(kuò)張、大量炎癥細(xì)胞、微血管網(wǎng)少(HE×400)

圖3 對照組治療后再生黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟等級腺體數(shù)量增多、結(jié)構(gòu)改善，中等量炎癥細(xì)胞，微血管網(wǎng)可見(HE×400)

圖4 治療組治療后再生黏膜組織結(jié)構(gòu)成熟等級腺體數(shù)量多、無明顯囊狀擴(kuò)張，少量炎癥細(xì)胞，微血管網(wǎng)豐富(HE×400)

消化性潰瘍的近期療效比較確切，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高，其原因除幽門螺桿菌感染及非甾體類抗炎藥使用不當(dāng)外，潰瘍愈合質(zhì)量因素日益引起研究者重視。1990年，Tamawski A[2]研究發(fā)現(xiàn)潰瘍病在愈合過程中再生黏膜存在某些組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)上的缺陷，如黏膜下血管和腺體結(jié)構(gòu)紊亂、結(jié)締組織過度增生、再生黏膜厚度低于正常、炎性細(xì)胞浸潤等，推測這些異常最終成為潰瘍復(fù)發(fā)病理基礎(chǔ)，于是首先提出了潰瘍愈合質(zhì)量概念。愈合后存在的異常結(jié)構(gòu)越多，復(fù)發(fā)的可能性越大。內(nèi)鏡所見愈合的潰瘍?nèi)詺埓嬷S多病理改變，真正的潰瘍愈合不僅需要黏膜缺失的修復(fù)，更需要黏膜下組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)重建。因此，提高潰瘍愈合質(zhì)量，成為抗?jié)儚?fù)發(fā)的關(guān)鍵。

吉法酯(商品名惠加強(qiáng)-G Gefarnate):日本大阪生晃榮養(yǎng)藥品株式會社生產(chǎn)。該藥為異戊間二烯化合物，它通過提高胃黏膜前列腺素水平和氨基己糖濃度，加速新陳代謝、調(diào)節(jié)胃腸機(jī)能和胃酸分泌、增強(qiáng)抗?jié)兡芰?，達(dá)到增強(qiáng)胃黏膜保護(hù)屏障作用的目的[7]。

胃潰瘍的愈合過程主要包括黏膜再生和肉芽組織形成：(1)黏膜再生過程：首先，潰瘍邊緣黏膜細(xì)胞的增殖和分化的上皮細(xì)胞移行到肉芽組織以覆蓋潰瘍底部。繼而，潰瘍邊緣的黏膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腺體呈囊狀擴(kuò)張，擴(kuò)張的腺體及再生的上皮細(xì)胞逐漸形成管狀結(jié)構(gòu)，分化成腺體，最終變成正常成熟的胃腺[8]。(2)潰瘍底部的肉芽組織的修復(fù)形成：它包括：①提供結(jié)締組織以恢復(fù)固有層結(jié)構(gòu)；②提供內(nèi)皮細(xì)胞以重建微血管。而微血管的重建和血流的恢復(fù)可促使氧和營養(yǎng)物質(zhì)對潰瘍底部的供應(yīng)。氧張力增加使損傷部位膠原的產(chǎn)生和上皮的生長速度加快，為潰瘍愈合提供了條件。所以潰瘍底部肉芽組織中血管的生成直接影響著潰瘍愈合的質(zhì)量[9-10]。在潰瘍愈合早期，創(chuàng)面炎癥細(xì)胞聚集有助于清除病原體和壞死物質(zhì)，但再生黏膜疤痕部位炎癥細(xì)胞持續(xù)浸潤是反映QOUH的重要組織學(xué)特征。黏膜固有層的中性粒細(xì)胞持續(xù)浸潤可能是與潰瘍復(fù)發(fā)有關(guān)的重要因素。

表1 兩組患者治療前后癥狀嚴(yán)重程度積分(±s)

表1 兩組患者治療前后癥狀嚴(yán)重程度積分(±s)

注：與治療前比較，★P＜0.05

癥狀 嚴(yán)重程度平均積分治療組 對照組治療前 治療后 治療前 治療后腹痛 1.81±0.08 0.43±0.04★ 1.89±0.05 0.44±0.03★腹脹 1.66±0.02 0.37±0.05★ 1.67±0.04 0.40±0.02★燒心 1.51±0.04 0.15±0.02★ 1.59±0.03 0.15±0.01★反酸 1.36±0.08 0.29±0.02★ 1.20±0.06 0.29±0.02★噯氣 1.41±0.06 0.38±0.03★ 1.58±0.04 0.38±0.03★

表2 治療4周后兩組患者胃鏡下潰瘍愈合情況 n（%)

表3 兩組患者Hp根除率(n，%)

本研究采用HE染色法觀察再生黏膜結(jié)構(gòu)、腺體數(shù)量、炎癥細(xì)胞浸潤數(shù)及微血管網(wǎng)數(shù)，結(jié)果顯示吉法酯片能改善再生黏膜形態(tài)結(jié)構(gòu)、增加腺體數(shù)量、減少固有層內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤數(shù)、促進(jìn)微血管生成，從而提高胃潰瘍組織學(xué)潰瘍愈合質(zhì)量。

4周時(shí)間治療胃潰瘍療程偏短，從本試驗(yàn)結(jié)果看，第4周時(shí)各組織學(xué)指標(biāo)均未達(dá)到完全正常。根據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)資料，胃潰瘍治療第8周時(shí)，多數(shù)病例才能達(dá)到肉眼上的愈合。即使內(nèi)鏡下完全愈合，組織學(xué)修復(fù)要達(dá)到完全正常，仍需經(jīng)過一段時(shí)間。所以，對潰瘍愈合組織進(jìn)行更細(xì)致、更精確的評價(jià)，將為尋找防治潰瘍復(fù)發(fā)的方法提供新途徑。

[1]Szabo S,Vincze A.Growth factors in ulcer healing:lessons from recent studies[J].J Physiol Paris,2000,94:77-81.

[2]Tarnawski A,Stachura J,Krause WJ,et al.Quality of gastric ulcer healing:a new,emerging concept[J].J Clin Gastroenterol,1991,13 Suppl 1:S42-S47.

[3]姒健敏,吳加國,曹倩.胃潰瘍愈合質(zhì)量初探[J].中華消化雜志,2003,23(6):374-376.

[4]潘國宗,曹世植.現(xiàn)代胃腸病學(xué)[M].北京:北京科學(xué)出版社,1994:182.

[5]上海雷貝拉唑協(xié)作組.國產(chǎn)雷貝拉唑鈉治療十二指腸球部潰瘍的多中心隨機(jī)對照臨床研究[J].中華消化雜志,2005,25(7):125-126.

[6]Pan S,Liao CH,Lien GS,et al.Histological maturity of healed duodenal ulcers and ulcer recurrence after treatment with colloidal bismuth subcitrate or cimetidine[J].Gastroenteroeogy,1991;101(5):1187-1191.

[7]金哲,胡伏蓮,楊桂彬.吉法酯對阿司匹林致大鼠急性胃黏膜損傷的保護(hù)作用[J].中國新藥雜志,2004,13:4012403.

[8]Tarnawski A,Szabo IL,Husain SS,et al.Regeneration of gastric mucosa during ulcer healing is triggered by gr owth factors and signal transduction pathways[J].J Physi ol Paris,2001,95(1-6):337-344.

[9]錢云,姚健敏,吳加國,等.胃黏膜保護(hù)劑對實(shí)驗(yàn)室胃潰瘍愈合質(zhì)量的而影響[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2007,36(1):71-77.

[10]Tarnawski A,Tanoue K,Santos AM,et al.Cellular and molecular mechanisms of gastric ulcer healing.Is the quality of mucosal scar affected by treatment [J].Scand J Gastroenterol Suppl,1995,210(Suppl 1):9-14.

10.3969/j.issn.1009-4393.2010.20.099

418500 湖南通道縣第一人民醫(yī)院內(nèi)三科 (武政德)