195例胺碘酮非心血管系統(tǒng)方面藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

梅葉祥

胺碘酮為含碘苯呋喃衍生物，高度脂溶性藥物，幾乎不溶于水，自美國(guó)FDA批準(zhǔn)胺碘酮用于心律失常治療至今已20余年。它是以Ⅲ類藥作用為主的心臟離子多通道阻滯劑，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用。近期中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)刊出該藥物的臨床應(yīng)用指南［1］，做為一種廣譜的抗心律失常藥物，其臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，但其藥物的不良反應(yīng)的報(bào)道也越來(lái)越多見，幾乎遍及人體各個(gè)系統(tǒng)?，F(xiàn)就文獻(xiàn)報(bào)道的195例不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)，作者檢索1994～2007年14年中有關(guān)胺碘酮非心血管系統(tǒng)方面藥物不良反應(yīng)臨床報(bào)道資料。按照衛(wèi)生部原藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心制定的藥物不良反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所報(bào)道的病例的臨床資料進(jìn)行核查，其中符合要求的有195例。通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量分析法，對(duì)胺碘酮所致非心血管系統(tǒng)方面不良反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，希望為臨床安全用藥提供幫助。

2 結(jié)果

胺碘酮所致非心血管系統(tǒng)方面不良反應(yīng)195例，其中男103例，女92例，年齡12～86歲，從用藥到出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)短不等，有的用藥即刻即有不良反應(yīng)發(fā)生，具體表現(xiàn)見表1。

表1 195例非心血管系統(tǒng)方面不良反應(yīng)表現(xiàn)

3 討論

胺碘酮非心血管系統(tǒng)方面藥物不良反應(yīng)類型多樣，主要集中在呼吸系統(tǒng)，消化系統(tǒng)，甲狀腺三大系統(tǒng)，其他系統(tǒng)副作用也有報(bào)道。

3.1 呼吸系統(tǒng) 胺碘酮對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，有肺泡炎、肺浸潤(rùn)、肺纖維化和胸膜炎四種類型，發(fā)生率約為1% ～17%。通過(guò)分析，我們可以看出，在胺碘酮非心血管不良反應(yīng)的195例中，呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)有76例，所占比例最多。既往認(rèn)為胺碘酮的肺毒性是呈時(shí)間和劑量依賴性的，但近來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道小劑量短療程使用胺碘酮也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺損害［2］，甚至在靜脈使用胺碘酮數(shù)分鐘后即出現(xiàn)咳嗽等呼吸道癥狀。胺碘酮所致肺毒性的機(jī)制還不明確，可能源于直接的藥物毒性作用，也可能是免疫反應(yīng)所致間接作用的結(jié)果。治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)副反應(yīng)，應(yīng)該立即停藥，必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素。同時(shí)定期(3～6個(gè)月)復(fù)查全胸片和肺功能，對(duì)于早期檢出胺碘酮的肺毒性是有幫助的。

3.2 消化系統(tǒng) 胺碘酮對(duì)消化系統(tǒng)的毒副作用主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)和肝損害，偶有胰腺炎的報(bào)道。胺碘酮急性肝損害多發(fā)生在靜脈注射的患者，雖然發(fā)生比例不高，且停藥后肝功能多能恢復(fù)，但也有導(dǎo)致患者死亡的報(bào)道［3］。溫偉等研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)肝損害的胺碘酮用量為200～1740mg，平均(1073±413)mg;用藥至發(fā)生肝損害的時(shí)間為12～48h，平均(24.0±7.9)h。目前認(rèn)為胺碘酮用藥過(guò)程中出現(xiàn)肝損害的原因有:①助溶劑聚山梨醇酯80致肝損害學(xué)說(shuō);②心功能損害導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)胺碘酮毒性效應(yīng)的易感性增加學(xué)說(shuō);③靜脈滴注致血漿和肝內(nèi)高濃度胺碘酮引起肝損害學(xué)說(shuō)。密切觀察患者血清酶學(xué)的變化，有助于早期發(fā)現(xiàn)肝損害。

3.3 內(nèi)分泌系統(tǒng) 胺碘酮引起內(nèi)分泌系統(tǒng)的損害，主要表現(xiàn)在甲狀腺系統(tǒng)病變(包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退)，偶可表現(xiàn)為類皮質(zhì)醇增多癥及閉經(jīng)一溢乳綜合征。甲狀腺功能異常的發(fā)生率各家報(bào)道不一致，從3% ～18%不等。胺碘酮是含2個(gè)碘原子的脂溶性苯唑呋喃衍生物，每片胺碘酮(0.2g)含有75mg有機(jī)碘。胺碘酮引起甲狀腺功能紊亂的原因可能為:①過(guò)量的碘可產(chǎn)生抗甲狀腺效應(yīng)，也稱為Wolff-Chaikoff效應(yīng);②胺碘酮特異性抑制5，脫碘酶，導(dǎo)致外周細(xì)胞T4轉(zhuǎn)化為T3減少;③還可以影響甲狀腺激素代謝導(dǎo)致外周細(xì)胞內(nèi)基礎(chǔ)T4下降，T3生成減少;④胺碘酮刺激和破壞甲狀腺濾泡，可發(fā)生化學(xué)性甲狀腺炎，T3和T4釋放入血。胺碘酮造成的甲狀腺功能紊亂，臨床表現(xiàn)一般比較輕微，大部分病例經(jīng)停藥或激素治療后好轉(zhuǎn)。

3.4 神經(jīng)和精神系統(tǒng) 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)在周圍神經(jīng)病變、小腦毒性、視神經(jīng)病變、肌肉病變和帕金森綜合征。有報(bào)道稱發(fā)病率可高達(dá)20% ～40%，與藥物劑量有關(guān)。Silva等對(duì)胺碘酮導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變進(jìn)行腓腸肌神經(jīng)活檢，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)溶酶體包涵物以及軸突變性。胺碘酮導(dǎo)致小腦癥狀的機(jī)理尚不完全清楚，有報(bào)道認(rèn)為可能和藥物在小腦浦肯野細(xì)胞內(nèi)的集聚有關(guān)。胺碘酮引起精神障礙的原因還不明確。

3.5 血液系統(tǒng) 杜萬(wàn)紅在給患者口服胺碘酮(0.1g/d)，3個(gè)月后出現(xiàn)全身出現(xiàn)紫癜，散在分布，雙下腿脛前呈密集分布，無(wú)瘙癢，查血小板計(jì)數(shù)62×109/L。停服胺碘酮后紫癜消退，再服時(shí)再次出現(xiàn)。因此，長(zhǎng)期口服胺碘酮的患者應(yīng)定期復(fù)查血小板。賈寶成等［4］研究胺碘酮對(duì)瓣膜置換術(shù)后房顫患者凝血酶原時(shí)間(PT)變化的影響，由于靜滴胺碘酮吸收快，血漿消除率低，與蛋白質(zhì)高度結(jié)合(96%)，而口服華法林生物利用度＞90%，與蛋白質(zhì)大量結(jié)合，當(dāng)兩者合用時(shí)，自由華法林將大量增多，華法林生物利用度增加而導(dǎo)致半衰期增加，使PT明顯延長(zhǎng)，甚至造成臨床出血傾向。其建議在靜滴胺碘酮后，華法林的劑量應(yīng)減少原劑量的1/3～1/2，最好在給靜滴胺碘酮3d后復(fù)查PT。

3.6 過(guò)敏反應(yīng) 胺碘酮引起的過(guò)敏反應(yīng)較少見，但發(fā)病急、危害重。胺碘酮所致的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的表現(xiàn)為在靜脈滴注胺碘酮過(guò)程中出現(xiàn)頭暈、胸悶、出汗、惡心、顏面潮紅、血壓明顯降低等表現(xiàn)。詳細(xì)詢問(wèn)患者病史、有無(wú)藥物過(guò)敏史等，嚴(yán)密心電監(jiān)護(hù)，緩慢靜推，并準(zhǔn)備好搶救藥品等可能會(huì)減少這一并發(fā)癥的發(fā)生。另外，胺碘酮注射液說(shuō)明書上已明確指出“僅使用等滲葡萄糖溶液配制”，因?yàn)槿绻褂玫葷B生理鹽水配制有可能產(chǎn)生一系列化學(xué)反應(yīng)而生成沉淀物，當(dāng)靜脈注射時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果;另一方面有可能溶液中離子相互作用而影響藥效。故臨床使用胺碘酮注射液時(shí)應(yīng)使用5%葡萄糖配制。

3.7 胺碘酮非心臟藥物不良反應(yīng)的防治 胺碘酮的藥理機(jī)制復(fù)雜，非心臟不良反應(yīng)多種多樣，在臨床工作中要提高警惕。不同患者的用量有很大差別，靜脈使用的劑量和方法因人而宜。用藥過(guò)程中要密切關(guān)注患者生命體征的變化，維持用藥時(shí)要定期復(fù)查甲狀腺功能、肝功能、全胸片、血常規(guī)等。如果出現(xiàn)提示某一器官系統(tǒng)毒性作用的癥狀，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查。但有時(shí)候藥物不良反應(yīng)與患者自身病情的變化難與區(qū)別，如心衰的患者使用胺碘酮抗心律失常時(shí)，胸悶、氣急癥狀加重，難以分辨是心衰加重還是出現(xiàn)肺毒性反應(yīng)，必要時(shí)應(yīng)行胸部CT等進(jìn)一步檢查。總之，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)視患者病情，及時(shí)給予對(duì)癥處理、減量或停藥觀察。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南(2008).中華心血管病雜志，2008，36(9):769-777.

［2］王艷飛，薛燕，崔朝勃.短期小劑量胺碘酮致肺間質(zhì)纖維化1例.臨床肺科雜志，2008，13(1):114.

［3］蘆滌，金鵬.靜脈胺碘酮致急性肝衰竭1例.臨床薈萃，2007，22(9):660.

［4］賈寶成，莊聰文.靜滴胺碘酮對(duì)抗凝患者凝血酶原時(shí)間影響.臨床軍醫(yī)雜志，2003，31(2):15-16.