血脂蛋白(a)與類風濕關(guān)節(jié)炎患者心腦血管事件關(guān)系的初步探討

朱 ,袁晨燕

(1.南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院免疫科,江蘇南京,210009;2.南京東南大學附屬中大醫(yī)院檢驗科,江蘇南京,210008)

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一獨立、富含膽固醇的血漿脂蛋白,其代謝途徑不明,Lp(a)在人群中呈偏態(tài)分布,目前把濃度>300 mg/L定為病理性升高,為動脈粥樣硬化的獨立危險因素[1]。在收治患者過程中作者發(fā)現(xiàn)Lp(a)異常(>300 mg/L)在活動的類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者中較多見,這引起作者對RA患者血脂分析與炎癥指標關(guān)系的研究興趣,據(jù)此對一定時間段入院患者的相關(guān)指標進行研究分析,以探討Lp(a)與 RA患者的心腦血管事件發(fā)生的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年2月～2007年9月南京中大醫(yī)院風濕科收治的住院患者共393例,包括各類自身免疫病患者(均符合各疾病診斷/分類標準)及非免疫疾病患者。

1.2 方法

標本采集:所有患者入院時取空腹靜脈血5 mL;RA患者入院后予中小劑量類固醇激素(≤40 mg/d)+DMARDs治療,2周后再次取患者空腹靜脈血5 mL。

血脂全套分析:甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HLD)、Lp(a)、脂蛋白 A-I(apoA-I)、脂蛋白B100(apoB),使用免疫比濁法進行測定(Beckman公司,型號:Synchron.LX100),質(zhì)控合格。其中Lp(a)>300 mg/L定為升高。

類風濕因子、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)常規(guī)方法儀器檢測。

2 結(jié) 果

2.1 入選病例的一般情況

女性352例,男性41例,年齡 15～86歲,平均42歲。其中RA患者64例,原發(fā)干燥綜合征(SS)患者45例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者50例,強直性脊柱炎(AS)患者34例,混合性結(jié)締組織病(MTCD)患者12例 ,骨關(guān)節(jié)炎(OA)38例,風濕性多肌痛(PMR)患者35例,痛風患者21例,肌炎/皮肌炎(DM/PM)患者22例,系統(tǒng)性硬化癥(SSc)患者11例,其它(反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)紅斑、丹毒、尿路感染、肺炎患者、系統(tǒng)性血管炎、白塞病等因統(tǒng)計量較小歸為一類)患者共61例。心腦血管事件包括:冠狀動脈造影或心電圖提示的冠心病、心肌梗塞,頭顱CT或磁共振證實的腦梗塞。

2.2 Lp(a)升高在不同類型疾病中的分布

393例患者中Lp(a)升高 RA36例、SS8例、SLE10例、AS4例、MCTD3例 、OA5 例、PMR3例、痛風2例、DM/PM3例、SSc2例、其他21例。Lp(a)升高在不同類型疾病中的分布有顯著差異(P<0.01),其中RA患者血Lp(a)升高較其他疾病常見。其他血脂成分各疾病無明顯差異。相關(guān)性分析提示Lp(a)的變化與其他脂質(zhì)成分、炎癥指標無相關(guān)性。

2.3 RA患者的心腦血管事件發(fā)生率與Lp(a)的相關(guān)性

基于Combe等的研究結(jié)果[2-4],本研究未再對患者性別、年齡、吸煙等危險因素進行混雜分析,剔出原發(fā)糖尿病(2例)、高血壓病患者(5例)后,結(jié)果顯示RA患者心腦血管事件發(fā)生率高于非RA的患者。心腦血管事件發(fā)生率與Lp(a)濃度成正相關(guān)(P<0.01)。

2.4 治療前后血脂水平對比

糖皮質(zhì)激素+DMARDs治療2周(未使用降血脂藥物),RA患者TG、LDL、apoB濃度均較入院時下降,差異有統(tǒng)計學意義,以TG降低最為顯著,見表 1。

表1 RA患者治療前后相關(guān)指標對比

3 討 論

RA是慢性免疫炎性疾病,研究表明RA患者比普通人群患者更易發(fā)生動脈粥樣硬化,在調(diào)整年齡、糖尿病、吸煙、體重指數(shù)等危險因素后,該患者群心腦血管事件發(fā)生率仍比普通人群高3倍[2-4]。推測有其他獨立危險因素在起作用。本研究檢測入院患者的血脂全套后發(fā)現(xiàn)RA患者血中Lp(a)升高的發(fā)生率明顯高于其他疾病,而其他脂質(zhì)成分異常在各疾病的分布無顯著差異,且Lp(a)本身與其他脂質(zhì)成分、炎癥指標無相關(guān)性。作為脂質(zhì)成分的一種,早20上世紀60年代Lp(a)就被認為是急性期反應(yīng)物質(zhì),如心肌梗塞或外傷手術(shù)后,現(xiàn)認為它與血栓形成有關(guān)[5]。Lp(a)以含有特殊類型的載脂蛋白(a)[apo(a)]為特征,其內(nèi)部脂質(zhì)成分和LDL極為相似,而外周蛋白質(zhì)部分由apoB100和一富含神經(jīng)氨酸的糖蛋白即apo(a)組成,在完整Lp(a)顆粒中2者以雙硫鍵共價相連,其比例因人而異,可為2:1、1:2或1:1[6-7]。RA患者發(fā)生動脈粥樣硬化的危險因素包括:異常脂質(zhì)譜、前血栓形成因子、炎癥介質(zhì)[8]。Lp(a)既是脂質(zhì)成分又能影響血栓形成,其機制包括:①Lp(a)可激活內(nèi)皮細胞Rho/Rho激酶依賴性細胞內(nèi)信號級聯(lián)放大效應(yīng),增加內(nèi)皮細胞的滲透性,容易滲透至血管內(nèi)皮下層,誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞趨化因子I-309活性增加,后者吸引單核細胞至內(nèi)皮下層,另外Lp(a)易與寡糖類物質(zhì)結(jié)合被內(nèi)皮細胞吞噬細胞,吞噬而形成泡沫細胞導(dǎo)致血管壁的損傷及炎性反應(yīng),直接進入動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程;②Lp(a)中的apo(a)KringLe結(jié)構(gòu)與纖溶酶原相似,與纖溶酶原結(jié)合點結(jié)合后,能抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,阻止纖維蛋白溶解,導(dǎo)致血栓形成,并能刺激人血管內(nèi)皮細胞及肝臟細胞分泌纖溶酶原物抑制劑;炎癥介質(zhì)在自身免疫和動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,如腫瘤壞死因子α、白介素-1等,但即使它有多重作用,本研究顯示其他免疫病患者心腦血管事件發(fā)生率在總體上仍低于RA,那么,與炎癥介質(zhì)相比,RA患者血Lp(a)異常升高在RA心腦血管發(fā)生的機制中可能更為關(guān)鍵,RA可能與高血壓病、糖尿病一樣是動脈粥樣硬化的危險因素(疾病)。

Lp(a)的生成表達主要由基因控制,不受性別、年齡、體重、體育鍛煉和降脂藥物影響,其多態(tài)性與內(nèi)含的apo(a)的多態(tài)性關(guān)系密切,11種含有2條不同apo(a)多態(tài)型的組合可形成66種表型,其中最常見的 6種單一多態(tài)型根據(jù)分子量(400 ～800KD)命名為 F、B 、S1、S2、S3 和 S4,這是根據(jù)它們與apoB100相比較的相對電泳遷移率來確定的。Asanuma等[9]對RA患者血清Lp(a)濃度和apo(a)表型進行分析,他認為RA患者中與S3基因占優(yōu)勢是引起這些患者血Lp(a)升高的原因。本研究中RA患者使用激素+DMARDs治療后TG、LDL、apoB顯著下降,而血Lp(a)變化無顯著差異。當然,在這些患者中通過治療 RA本身以降低患者血TG、LDL、apoB濃度,在一定程度上也起到保護血管內(nèi)膜作用。

本研究不足之處在于樣本量仍偏小,缺乏對RA患者心腦血管事件發(fā)生率的進一步隨訪,控制免疫炎癥的藥物究竟能否降低Lp(a)濃度也有待大樣本研究證實。如果更多確鑿的證據(jù)支持Lp(a)在RA與動脈粥樣硬化之間的關(guān)鍵作用,那么對S3基因陽性的RA患者進行冠心病早期預(yù)防是非常必要的。

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