清燥救肺煎劑對放射性肺損傷的干預(yù)作用及對TGF-β1、IL-1的影響研究Δ

夏德洪，奚 蕾，沈偉生，周劍波，侯昕珩，王 珂

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院，江陰市 214400）

放射性肺組織損傷包括放射性肺炎和放射性肺纖維化，是局部中、晚期胸部腫瘤患者在放射治療中最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，影響患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重者常使放射治療中斷。在放射性肺損傷的發(fā)病機(jī)制中，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、白介素-1（IL-1）起著關(guān)鍵性作用[1，2]。因此，如何抑制TGF-β1和IL-1的表達(dá)成為預(yù)防和治療放射性肺損傷研究中的重要問題之一。本研究對局部中、晚期胸部腫瘤放射治療患者在放射治療開始時同時給予清燥救肺煎劑連續(xù)治療6個月，觀察其對放射性肺損傷的干預(yù)作用及其對TGF-β1、IL-1表達(dá)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 病例的選擇與排除

選擇2007年4月～2008年7月經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的局部中晚期胸部腫瘤（乳腺癌、胸腺癌、肺癌、食管癌等）需要進(jìn)行放射治療并簽訂知情同意書、愿意合作患者81例。按患者入院順序隨機(jī)分成放射治療加清燥救肺煎劑（治療）組43例：其中有6例沒有完成試驗(yàn)，失訪7例，30例完成試驗(yàn)納入統(tǒng)計；30例中，男性14例，女性16例，年齡40～69歲，平均年齡（50±11）歲，放射治療前有化療史12例。單純放射治療（對照）組38例：其中有5例沒有完成試驗(yàn)，失訪3例，30例完成試驗(yàn)納入統(tǒng)計；30例中，男性12例，女性18例，年齡41～70歲，平均年齡（50±10）歲，放射治療前有化療史10例?；煵捎梅味拘暂^小的方案，2組相同腫瘤患者采用化療方案完全相同無差異；2組患者在性別、年齡、病情等方面比較無統(tǒng)計學(xué)差異；放射治療前患者CO彌散量（DLCO）測定治療組為95.8%±21.9%，對照組為98.4%±20.3%，測定結(jié)果以實(shí)測值占預(yù)計值百分比表示，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本試驗(yàn)經(jīng)過本醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會批準(zhǔn)。

患者排除既往有矽肺、間質(zhì)性肺炎、慢性支氣管炎、肺氣腫及心臟病史；腦部、腹部CT和全身骨掃描有轉(zhuǎn)移者和預(yù)計生存期＜6個月的患者不予入選；放射治療后需要進(jìn)行化療的患者不予入選。

1.2 放射治療方案

肺的照射體積V20均在＜30%的情況下，腫瘤體積不包括在肺的總體積內(nèi)。35例肺癌中13例常規(guī)放射治療，中位總劑量60 Gy，平均30～75 Gy；15例先常規(guī)放射治療后行適形放射治療，中位總劑量74 Gy，平均65～75 Gy；7例全程適形放射治療，中位總劑量74 Gy，平均45～75 Gy。12例乳腺癌常規(guī)放射治療，中位總劑量48 Gy，平均45～50 Gy。9例食管癌常規(guī)放射治療，總劑量65 Gy。4例胸腺癌常規(guī)放射治療，總劑量60 Gy。2組患者放射治療方案、總劑量及分次劑量均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

1.3 給藥方法

治療組：服用清燥救肺煎劑（桑葉9 g，石膏（煅）8 g，甘草、胡麻仁、阿膠、制枇杷葉各3 g，人參、杏仁各2 g，麥冬4 g），每日1劑，由本院中藥房煎藥室統(tǒng)一制備（每袋200 mL），每日服2次，從放射治療第1天開始給藥，連續(xù)6個月。對照組：單純放療不給藥。

1.4 評價指標(biāo)

1.4.1 放射性肺損傷的評價：急性放射性肺損傷根據(jù)北美放射腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）分級標(biāo)準(zhǔn)[3]分0～5級（第5級為死亡），臨床癥狀≥2級者為觀察指標(biāo)，從放射治療開始第15天起，密切觀察臨床癥狀如咳嗽、活動后胸悶氣短；如伴有感染，可出現(xiàn)發(fā)熱。放射性肺損傷的診斷以臨床癥狀和影像學(xué)檢查為依據(jù)：在放射野或周圍彌散模糊的片狀影、不透明的毛玻璃樣改變或?qū)嵶冋撸∽兎秶胤派湟靶凶呋虺龇派湟?，為放射性肺損傷改變。

1.4.2 肺彌散功能檢測：放射治療前和治療開始后5、10個月各檢查1次。測定儀器為SM6200肺功能檢測儀（美國拜登儀器公司），測定DLCO，結(jié)果以實(shí)測值占預(yù)計值百分比表示。

1.4.3 血漿TGF-β1、IL-1檢測：在放射治療前和治療結(jié)束時，分別測定血漿TGF-β1、IL-1含量。TGF-β1采用美國Adlitteram Diagnostic Laboratories公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行測定；IL-1采用法國Diaclone公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行測定；均采用ELISA法，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行，質(zhì)量控制和定標(biāo)結(jié)果均在要求范圍內(nèi)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 12.0統(tǒng)計軟件處理。均數(shù)間比較用配對t檢驗(yàn)，組間百分率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 放射治療前后血漿TGF-β1含量變化

放射治療后對照組血漿TGF-β1明顯升高，與治療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝7.30，P＜0.001）。2組放射治療前、后血漿TGF-β1含量變比較見表1。

表1 2組放射治療前后血漿TGF-β1含量變化比較（ng·L-1）Tab 1 Comparison of the level of TGF-β1of two groups before and after radiotherapy（ng·mL-1）

2.2 放射治療前后血漿IL-1含量變化

放射治療后對照組血漿IL-1明顯升高，與治療組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝7.30，P＜0.001）。2組放射治療前、后血漿IL-1含量變化比較見表2。

2.3 放射治療前后肺彌散功能變化

以放射治療開始后5、10個月肺彌散功能測定值與放射治療前的肺彌散功能測定值比較，分為下降＜10%、下降10%～25%、下降＞25%3種情況。治療組在放射治療后5、10個月的肺彌散功能測定值明顯下降（＞25%），與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3.78、3.76，P＜0.05）。2組放射治療前、后肺功能變化比較見表3。

表2 2組放射治療前后血漿IL-1含量變化比較（pg·mL-1）Tab 2 Comparison of the level of IL-1 of two groups before and after radiotherapy（pg·mL-1）

表3 2組放射治療前后肺功能變化比較（%）Tab 3 Comparison of lung function of two groups before and after radiotherapy（%）

2.4 放射治療后放射性肺損傷發(fā)病情況

從放射治療第15天開始進(jìn)行對比研究，3個月后的放射性肺炎、5和10個月后的肺纖維化情況在治療組均有明顯改善；治療3個月后，放射性肺炎的發(fā)生率治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3.802，P＜0.05）；治療5和10個月后，放射性肺纖維化的發(fā)生率治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝4.231、3.842，P＜0.05）。放射性肺炎及肺纖維化的發(fā)病情況分別見表4、表5。

表4 放射性肺炎的發(fā)病情況（%）Tab 4 Onset situation of radiation-induced pneumonia（%）

表5 肺纖維化的發(fā)病情況（%）Tab 5 Onset situation of pulmonary fibrosis（%）

2.5 藥品不良反應(yīng)

治療組患者在治療過程中未出現(xiàn)明顯心、肝、腎損害等不良反應(yīng)。

3 討論

清燥救肺煎劑為清代醫(yī)家喻昌所制，方中重用桑葉質(zhì)輕性寒，走肺絡(luò)而宣肺氣，以清透肺中燥熱之邪，體現(xiàn)了治“上焦如羽，非輕不舉”的學(xué)術(shù)思想；由于桑葉入肺、肝二經(jīng)，古人稱之為“肺家肝藥”，兼有清肝熱的作用，能夠防止在肺的氣陰兩虛時遭到肝木的反侮，是為君藥。再用石膏之辛寒，涼而能散，有透表解肌之力，以清瀉肺熱；麥門冬甘寒以潤肺養(yǎng)陰，共為臣藥?！峨y經(jīng)》說“損其肺者益其氣”，故用人參益氣生津，甘草補(bǔ)益脾胃，有培土生金復(fù)津液之妙；阿膠、胡麻仁養(yǎng)陰潤肺，使肺得滋潤，方能清肅下降，另外潤通大腸，則肺金之燥亦可緩解，二藥為伍，甘寒濡養(yǎng)力強(qiáng)，則肺之燥者得以清潤，諸癥自除；杏仁、枇杷葉清肺氣、降肺火。以上6味均為佐藥。

清燥救肺煎劑既具有扶正作用，又具有祛邪作用，是標(biāo)本兼治的良方。有研究認(rèn)為，養(yǎng)陰清熱類中藥內(nèi)服，能通過提高正常組織放射受損閾來降低組織受損程度[4]；另外可提高過氧化氫酶水平，對消除氧自由基、減少細(xì)胞損傷有一定作用[5]?，F(xiàn)代藥理研究表明，由人參和麥冬提取的注射液能提高放療中鼻咽癌患者的免疫功能；桑葉具有一定的抑菌作用，并對實(shí)驗(yàn)動物表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎活性；杏仁則可降低呼吸道阻力及多形核白細(xì)胞比數(shù)；而具有清熱作用的石膏可加強(qiáng)殺傷微生物和提高機(jī)體防御的能力，有助于控制高熱感染。清燥救肺煎劑的組成藥物具有以上藥理作用，是其治療放射性肺損害的主要機(jī)制。

本研究結(jié)果表明，在放射治療期間給予清燥救肺煎劑治療的患者，放射治療結(jié)束時血漿TGF-β1、IL-1的含量無明顯升高，而對照組血漿TGF-β1、IL-1的含量明顯升高。肺彌散功能測定值是放射治療后肺功能改變最為突出的參數(shù)，可作為放射性肺損傷的預(yù)后指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，DLCO明顯下降者（下降＞25%）治療組明顯低于對照組，說明清燥救肺煎劑能降低放射治療后肺彌散功能的惡化程度。而對治療組和對照組放射性肺炎和肺纖維化發(fā)生率的統(tǒng)計表明，清燥救肺煎劑能明顯降低放射性肺炎和肺纖維化發(fā)生。

綜上說明，清燥救肺煎劑不僅對早期放射性肺炎而且對晚期肺纖維化均有保護(hù)作用，長期應(yīng)用對心、肝、腎功能未見損害，在臨床上用于干預(yù)放射性肺損傷有較好前景。

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