關(guān)節(jié)止痛膏改進(jìn)基質(zhì)輔料前后的安全性實(shí)驗(yàn)研究

儲(chǔ)益平 楊保新 居玲玲

(常州市盛輝藥業(yè)有限公司，213002)

臨床上應(yīng)用的橡膠膏劑是一種將藥物與橡膠等基質(zhì)混合后涂布于裱背材料上的外用劑型，其中會(huì)殘留一定量的汽油，對(duì)皮膚不利，其含有的松香酸對(duì)皮膚有刺激性并能加快橡膠膏劑的老化。氧化鋅雖可以與松香酸成鹽減少其刺激性，但同時(shí)也能使膏料的黏性升高，在揭去膠布時(shí)牽拉皮膚，使患者感到痛苦。近年來，人們采用熱可塑性橡膠作為橡膠膏劑的基質(zhì)材料，這種熱可塑性橡膠具黏性適中，對(duì)皮膚的牽拉刺激作用小，過敏率低，且性質(zhì)穩(wěn)定不與主藥起反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，提示可能是種較好的膏劑基質(zhì)。因此，我們通過設(shè)計(jì)家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)和豚鼠皮膚過敏性實(shí)驗(yàn)，觀察采用新的溶劑正己烷和熱可塑性橡膠等作為基質(zhì)的產(chǎn)品對(duì)皮膚是否具刺激性，是否能引起皮膚過敏，并比較其與原有基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏的優(yōu)劣。

1 家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)

1.1 目的 觀察關(guān)節(jié)止痛膏改變基質(zhì)輔料后對(duì)皮膚是否具有刺激性。

1.2 動(dòng)物和材料 健康無傷白毛家兔，雌雄不拘，雌者無孕，體重 2.0～2.5kg，由無錫惠山江南實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場(chǎng)提供，生產(chǎn)許可證號(hào) SCXK(蘇)2002-0006。動(dòng)物飼養(yǎng)于東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，使用許可證號(hào)為SYXK(蘇)2002-0012。

表1 皮膚刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)表

表2 家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)(n=3)

供試品:1)原有基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏(簡(jiǎn)稱老基質(zhì)輔料配方產(chǎn)品)，由常州市盛輝藥業(yè)有限公司提供，批號(hào) 070107。2)改變基質(zhì)輔料后的關(guān)節(jié)止痛膏(簡(jiǎn)稱新基質(zhì)輔料配方產(chǎn)品)，由常州市盛輝藥業(yè)有限公司提供，批號(hào) 070121。試劑:硫化鈉，由上海試劑一廠綜合經(jīng)營(yíng)公司提供，批號(hào) 021010。器械:手術(shù)器械一套。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法[1-4]取健康無傷白毛家兔 12只，按每組 3只隨機(jī)分為 4組，即完整皮膚Ⅰ組(老基質(zhì)輔料配方產(chǎn)品)，完整皮膚Ⅱ組(新基質(zhì)輔料配方產(chǎn)品);破損皮膚Ⅰ組(老基質(zhì)輔料配方產(chǎn)品)，破損皮膚Ⅱ組(新基質(zhì)輔料配方產(chǎn)品)。給藥前 24h家兔兩側(cè)背部脫毛劑(10%的硫化鈉溶液)脫毛，每側(cè)面積約 10cm×7cm。破損皮膚組實(shí)驗(yàn)前用滅菌刀片在家兔一側(cè)皮膚劃“#”，長(zhǎng) 3～5cm，間隔 1～1.7cm。都采用家兔自身對(duì)側(cè)皮膚作空白對(duì)照。按要求在受試背部貼 10cm×7cm大小的供試膠布。6h后輕輕揭去膠布，觀察揭去膠布后 0.5h、1h、24h及 48h時(shí)家兔皮膚的情況，記錄刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)(級(jí)數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表 1)。

由公式[刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)均值 =(紅斑形成總分 +水腫形成總分)/合計(jì)動(dòng)物數(shù)]，求得均值后進(jìn)行數(shù)理學(xué)統(tǒng)計(jì)，比較差異。具體結(jié)果見表 2，并由表 3判斷是否具有刺激性。

表3 皮膚刺激性強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 由表 2可見，無論基質(zhì)輔料改變與否，對(duì)完整皮膚刺激指數(shù)均數(shù)都小于 0.5，表明 2者對(duì)完整皮膚無刺激性，且 2者之間無顯著性差異。但是2者對(duì)于損傷皮膚都有輕度刺激性，但 2者之間無顯著性差異。

2 豚鼠皮膚過敏性實(shí)驗(yàn)

2.1 目的 觀察關(guān)節(jié)止痛膏改變基質(zhì)輔料后對(duì)皮膚是否具有過敏性。

2.2 動(dòng)物和材料 健康無傷白毛豚鼠，雌雄不拘，雌者無孕，體重 250～300g，由無錫惠山江南實(shí)驗(yàn)動(dòng)物場(chǎng)提供，生產(chǎn)許可證號(hào) SCXK(蘇)2002-0006。動(dòng)物飼養(yǎng)于東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，使用許可證號(hào)為SYXK(蘇)2002-0012。其他:同家兔皮膚刺激性實(shí)驗(yàn)。

2.3 實(shí)驗(yàn)方法[4]取健康無傷白毛豚鼠 27只，按每組 9只隨機(jī)分為 3組，即陽性對(duì)照組、改變基質(zhì)輔料后的關(guān)節(jié)止痛膏組、原有基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏組。給藥前 24h豚鼠兩側(cè)背部脫毛劑脫毛，每側(cè)面積約3cm×3cm。都采用豚鼠自身對(duì)側(cè)皮膚作空白對(duì)照。按要求在受試背部貼 3cm×3cm大小的供試膠布進(jìn)行致敏接觸。接觸 6h后除去膠布，隔日 1次，共 3次。陽性對(duì)照組則使用 1%2，4-二硝基氯苯(用 70%的乙醇溶液配制)0.1～0.2mL，滴于 3cm×3cm大小的濾紙片上，用無刺激性及過敏性的膠布固定于豚鼠一側(cè)背部，同法致敏接觸 3次。各組豚鼠于末次接觸后的第 14天激發(fā)接觸。即陽性對(duì)照組于背部一側(cè)皮膚涂抹 0.1%2，4-二硝基氯苯，供試藥組則采用貼 3cm×3cm大小的供試膠布。6h后輕輕除去陽性藥及膠布，觀察即刻、24h、48h及 72h時(shí)豚鼠皮膚的情況，記錄過敏反應(yīng)級(jí)數(shù)(級(jí)數(shù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表 4)，由公式[過敏反應(yīng)級(jí)數(shù)均值 =(紅斑形成總分 +水腫形成總分)/合計(jì)動(dòng)物數(shù)]，求得均值后進(jìn)行數(shù)理學(xué)統(tǒng)計(jì)，比較差異，結(jié)果見表 5，并由表 6判斷有無皮膚致敏性。

2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明在揭去膠布時(shí)2者存在著較顯著差異，但其后一段時(shí)間內(nèi)2者間差異并不明顯。

表4 皮膚刺激反應(yīng)級(jí)數(shù)表

表5 豚鼠皮膚過敏性實(shí)驗(yàn)(n=9)

表6 皮膚致敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

3 結(jié)論

揭去膠布后即刻觀察發(fā)現(xiàn)原有基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏對(duì)豚鼠皮膚有輕度刺激性，改變基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏也使少數(shù)豚鼠出現(xiàn)紅斑，經(jīng) χ2檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)原有基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏對(duì)豚鼠皮膚的刺激性比改變基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏大，2者間存在著顯著性差異(P＜0.05)。但其后 24h、48h、72h均無過敏反應(yīng)，且 2者間不存在顯著性差異。可能是由于原有基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏在制備過程中會(huì)殘留一定量的有機(jī)溶劑(如汽油等)和其他一些刺激性物質(zhì)(如松香酸)所致。此種膠布在剝離時(shí)會(huì)牽拉刺激皮膚，也容易產(chǎn)生紅斑。實(shí)驗(yàn)過程中還發(fā)現(xiàn)改變基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏膠布剝離比較容易，對(duì)皮膚的牽拉刺激作用比較小。此外動(dòng)物雖然已經(jīng)脫毛處理，但是其皮膚狀態(tài)相對(duì)于人體皮膚還有很大差別，因此，臨床應(yīng)用時(shí)如貼敷時(shí)間長(zhǎng)可能還會(huì)導(dǎo)致刺激甚至過敏反應(yīng)的發(fā)生。但總的來說 2者都比較安全，可以使用改變基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏膠布代替原有基質(zhì)輔料配方的關(guān)節(jié)止痛膏膠布。

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