放療聯(lián)合日低劑量奈達(dá)鉑治療老年進(jìn)展期食管癌的臨床研究

劉麗琴 張西志 袁一楓 蔣亞齊

食管癌發(fā)病主要見于老年患者,約 2/3疾病相關(guān)性死亡發(fā)生于 60歲以上患者,20%發(fā)生于 80歲以上患者。對(duì)因各種原因不能手術(shù)治療的進(jìn)展期食管癌患者,目前 NCCN已將同步放化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療措施。但老年患者難以耐受放療聯(lián)合強(qiáng)烈化療,往往拒絕選擇同步放化療。Steyerberg等[1]認(rèn)為高齡是食管癌預(yù)后不良因素之一,與老年患者較少接受化療有關(guān)。為提高老年進(jìn)展期食管癌治療耐受性及依從性,我們采用放療聯(lián)合日低劑量奈達(dá)鉑治療老年進(jìn)展期食管癌,并對(duì)其療效及安全性進(jìn)行分析,為老年食管癌提供治療依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

自 2006年 1月至 2008年 1月收治 32例進(jìn)展期食管癌患者,年齡 65～82歲,其中男性 19例,女性 13例;均經(jīng)組織學(xué)病理診斷為鱗狀細(xì)胞癌;頸段 2例,上胸段 10例,中胸段 13,下胸段 7例;經(jīng)頸部、胸、腹部CT、胃鏡、食道鋇餐檢查等檢查確定臨床分期,Ⅱ期 18例,Ⅲ期 11例,ⅣA期 3例;卡氏評(píng)分均大于 70分;治療前血像檢測(cè):白細(xì)胞≥3.5×109/L,血小板≥10×109/L,HB≥90 g/L;無嚴(yán)重心 、肺 、肝 、腎疾患,肝腎功能正常;既往未行放、化療。

1.2 治療方法

放射治療:全部患者均選用直線加速器 6MV或15MV X線外照射。大體腫瘤體積(GTV),包括胃鏡及 CT掃描所見的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移的區(qū)域淋巴結(jié)。臨床靶體積(CTV)則為GTV上下各外放 3～4 cm,根據(jù)病變部位包入相應(yīng)的淋巴引流區(qū)。計(jì)劃靶體積(PTV)為 CTV基礎(chǔ)外放 0.3～0.5 cm。95%的 PTV作為處方劑量,常規(guī)分割,分次量為 1.8～2.0 Gy,50 Gy后僅包括放療前胃鏡及 CT所確定 GTV上下各外放 1.0 cm,前后左右各外放 0.5 cm,總量至 DT60～66 Gy。

化學(xué)治療:所有患者采用奈達(dá)鉑 20mg加入生理鹽水 500 ml大于 4 h靜脈滴注,分兩次分別于第 1～7、第 22～28放療日(剔除周六及周日)使用,與放療同步進(jìn)行。所有 CR患者放療后均未行輔助化療,非CR患者接受化療 2～4個(gè)周期(PF/DCF方案)或給予支持治療。

治療期間所有患者每周常規(guī)查血常規(guī) 1次,對(duì)于白細(xì)胞低于 3.0×109/L、血小板低于 50×109/L者注射粒細(xì)胞刺激因子、白介素-11治療(距奈達(dá)鉑所用前、結(jié)束后至少 24 h)。對(duì)于出現(xiàn)Ⅱ度及以上血小板減少癥、Ⅱ度以上粒細(xì)胞減少癥患者停用奈達(dá)鉑;對(duì)于Ⅱ級(jí)及以上放射性食管炎進(jìn)食疼痛患者,給予對(duì)癥輸液治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

放療后隨訪 2年,每 3個(gè)月復(fù)查食管X線及頸部、胸、腹部 CT。放療后 3個(gè)月按 RICIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按 WHO標(biāo)準(zhǔn)分 0～4度評(píng)定,急性放射性損傷按 RTOG標(biāo)準(zhǔn) 0～4級(jí)進(jìn)行評(píng)定。

2 結(jié)果

2.1 療效

近期療效:完全緩解率為 53.1%(17/32),部分緩解率為 28.1%(9/32),穩(wěn)定 4例(12.5%),進(jìn)展 2例(6.3%),總有效率為 81.2%(26/32)。

所有患者均隨訪至 2010年 1月,隨訪時(shí)間大于 2年或隨訪至死亡,隨訪率 100.0%。生存率計(jì)算采用壽命表法。生存率:1年總生存率:84.4%(27/32),2年生存率 43.8%(14/32)。

2.2 不良反應(yīng)

放療完成情況及不良反應(yīng):1例患者因Ⅳ度骨髓抑制間斷放療 2天,1例患者因Ⅲ度放射性食管炎間斷放療 1天,所有患者均完成計(jì)劃放療劑量DT60～66 Gy。

化療情況及不良反應(yīng):5例患者奈達(dá)鉑劑量為140mg,23例患者奈達(dá)鉑劑量為280mg,4例患者奈達(dá)鉑劑量在 140～280 mg之間。奈達(dá)鉑減量原因:經(jīng)濟(jì)原因 2例,放射性食管炎 2例,骨髓抑制 4例、自覺不能耐受 1例,見表 1。

表1 32例患者不良反應(yīng)觀察

3 討論

局限進(jìn)展期食管癌單純手術(shù)或放療預(yù)后差,與其高復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率有關(guān)。同步放化療被認(rèn)為可提高局部控制率及遠(yuǎn)期生存率,目前已成為局部進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。Yamashita等[2]認(rèn)為根治性同步放化療治療進(jìn)展期食管癌較單純手術(shù)治療有更高的 DFS。有關(guān)進(jìn)展期食管癌同步放化療研究國(guó)內(nèi)外均已廣泛開展,但老年患者往往被排除出入組范圍,鮮有針對(duì)老年患者的臨床研究證據(jù)。Takeuchi等[3]研究發(fā)現(xiàn)老年性食管癌預(yù)后差于非老年患者,因治療相關(guān)毒性高導(dǎo)致療程中斷多見,有效率低。對(duì)于老年食管癌患者,合并癥較年輕患者多見,往往傾向于選擇較為保守的治療方案,更易因治療毒性而放棄全部治療,同步放化療藥物、劑量強(qiáng)度、放療技術(shù)及劑量的選擇將明顯影響到治療耐受性及療效。

本研究同步化療方案采用單藥奈達(dá)鉑日低劑量使用。鉑類是食管癌同步放化療中的基礎(chǔ)藥物。由于順鉑的消化道、腎毒性等,老年往往更傾向于選擇卡鉑及奈達(dá)鉑。奈達(dá)鉑作為第二代鉑類抗腫瘤制劑,其抗癌作用機(jī)制與順鉑相同,主要是與核苷反應(yīng)生成核苷一鉑結(jié)合物,以順鉑同樣的途徑與 D N A結(jié)合,抑制 D N A的復(fù)制。鉑類屬于非周期性抗腫瘤藥物,一般認(rèn)為單次高劑量給藥療效更好。但 Forastiere等[4]研究發(fā)現(xiàn)順鉑分次給藥或持續(xù)滴注給藥可能降低化療毒性,提高治療指數(shù),順鉑、奈達(dá)鉑等鉑類均出現(xiàn)了分次給藥的用法;同時(shí),奈達(dá)鉑被認(rèn)為可增加放療敏感性,與放療有協(xié)同作用[5]。因此,推薦間歇性單次大劑量給藥的奈達(dá)鉑,在同步放化療中常常被日低劑量滴注[6],或周劑量所代替,目的在于延長(zhǎng)奈達(dá)鉑與放射治療協(xié)同作用時(shí)間,以獲得最佳放射治療增敏療效,并可于治療中根據(jù)骨髓抑制靈活調(diào)整劑量,提高治療耐受性。

我們與奈達(dá)鉑日低劑量使用聯(lián)合放療治療老年食管癌結(jié)果顯示,CR、1年生存率與國(guó)內(nèi)外報(bào)道相仿,但2年生存率較部分報(bào)道低[7～10],與本研究均已為局部進(jìn)展期病例、分期晚有關(guān);毒性方面,由于奈達(dá)鉑主要毒性為骨髓抑制,本研究粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率高達(dá)84.4%,血小板減少癥發(fā)生率為 68.8%,但 3～4度骨髓抑制僅為 25%,遠(yuǎn)較 Inaba等報(bào)道結(jié)果[11]為低,均為一過性,經(jīng)粒細(xì)胞刺激因子及白介素-11治療后得到恢復(fù),僅 1例Ⅳ度骨髓抑制患者因此造成放療中斷,與本研究化療藥物為奈達(dá)鉑單藥,并于治療中根據(jù)血常規(guī)及時(shí)調(diào)整奈達(dá)鉑劑量有關(guān)。放射性食管炎是本研究中主要的非血液學(xué)毒性。由于消化、吸收功能差,黏膜愈合、修復(fù)慢,對(duì)老年患者而言放射性食管炎亦是不可忽視的毒性之一,本研究中放射性食管炎發(fā)生率為53.1%,僅 1例(3.1%)患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)以上放射性食管炎,發(fā)生率與單純放療相近,低于含氟尿嘧啶方案,但有 1例患者因此間斷放療 1天、2例患者因此降低化療劑量。Osawa等[12]采用奈達(dá)鉑日低劑量及氟尿嘧啶聯(lián)合放療治療食管癌,Ⅱ級(jí)以上放射性食管癌發(fā)生率為 36.4%,老年患者難以耐受。本研究放射性肺炎發(fā)生率低,僅 2例見Ⅰ ～Ⅱ度放射性肺炎,與本研究中放療技術(shù)方面均采用適形放療有關(guān)。本研究中未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

值得一提的是,國(guó)內(nèi)研究放療劑量普遍較高,高于NCCN推薦劑量 DT50.4 Gy,我們認(rèn)為與歐美國(guó)家放療靶區(qū)較亞洲地區(qū)大、下段腺癌患者比例高等因素有關(guān)。本研究放療劑量均超過 60 Gy,所有患者均能耐受。

總之,奈達(dá)鉑日低劑量使用,總量在 140～280 mg/人,放療劑量達(dá) 60～66 Gy,聯(lián)合治療老年食管癌安全有效,值得推薦。

[1] Steyerberg EW,Neville B,Weeks JC,et al.Referral patterns,treatment choices,and outcomes in locoregional esophageal cancer:a population-based analysis of elderly patients〔J〕.JClin Oncol,2007,25(17):2389.

[2] Yamashita H,Okuma K,Seto Y.A retrospective comparison of clinical outcomes and quality of life measures between definitive chemoradiation alone and radical surgery for clinical stageⅡ ～Ⅲ esophageal carcinoma〔J〕.JSurgOncol,2009,100(6):435.

[3] Takeuchi S,Ohtsu A,Doi T,et al.A retrospective study of definitive chemoradiotherapy forelderly patientswith esophageal cancer〔J〕.Am JClin Oncol,2007,30(6):607.

[4] Forastiere AA,Belliveau JF,Goren MP,et al.Pharmacokinetic and toxicity evaluation of five-day continuous infusion versus intermittent bolus cis-diamm inedichloroplatinum(Ⅱ )in head and neck cancer patients〔J〕.Cancer Res,1988,48(13):3869.

[5] Tanaka T,Yukawa K,UmesakiN.Radiation reduces carboplatin sensitivity and enhances nedaplatin sensitivity in cervical squamous cell carcinoma in vitro〔J〕.Eur JGynaecol Oncol,2007,28(5):352.

[6] Kosugi S,Sasamoto R,Kanda T.Chemoradiotherapy in patientswith squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus aged 75 years or older〔J〕.Jpn JClin Oncol,2009,39(6):360.

[7] Tougeron D,Di Fiore F,Thureau S,et al.Safety and outcome of definitive chemoradiotherapy in elderly patients with oesophageal cancer〔J〕.Br JCancer,2008,99(10):1586.

[8] 吳 慧,邱榮良,王 雯,等.DF方案化療合并放射治療老年中晚期食管癌近期療效〔J〕.觀察中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù),2006,13(2):176.

[9] 路 平,梁秋冬,牛紅蕊,等.單藥每周紫杉醇同步放療治療中晚期老年或低生活狀態(tài)食管癌 42例臨床觀察〔J〕.實(shí)用腫瘤雜志,2007,22(1):61.

[10] 王新強(qiáng),隋成宗,江增強(qiáng),等.放化療聯(lián)合治療老年食管鱗癌〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2007,15(5):655.

[11] Inaba H,Tsuda T,Miyazaki A,et al.Clinical study of the combination of small amount of nedaplatin(CDGP)/5-FU with radiation for the treatment of esophageal cancer〔J〕.Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi,2002,99(10):1191.

[12] Osawa S,Furuta T,Sugimoto K,et al.Prospective study of daily low-dose nedap latin and continuous 5-fluorouracil infusion combined with radiation for the treatment of esophageal squamous cell carcinoma〔J〕.BMC Cancer,2009,9(12):408.