放射性125I粒子聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究

蒲德利 張福君 廖江榮 陳棟 韓建軍 李傳行

肺癌發(fā)病率和死亡率在我國增速較快，到20世紀末肺癌已成為世界范圍內(nèi)最重要的死因之一，其中非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的80～85%[1]，且預(yù)后甚差，總的5年生存率低于15%[2]。（Ⅲa～Ⅳ期）期非小細胞肺癌無手術(shù)機會，近年來多傾向于化療、放療等綜合治療。由于外放療對正常肺組織和周圍重要器官的放射耐受劑量的限制以及腫瘤照射體積等因素的影響，影響療效。隨著組織間內(nèi)照射治療惡性腫瘤技術(shù)迅速發(fā)展，更為非小細胞肺癌的放化療結(jié)合提供了依據(jù)?，F(xiàn)將我科收治26例非小細胞肺癌患者（Ⅲa～Ⅳ期），用125I粒子植入聯(lián)合吉西他濱、順鉑(GP方案)化療相關(guān)資料報道如下：

1 資料與方法

1.1 病例選擇標準 26例患者符合下列條件：診斷明確；臨床分期為Ⅲa～Ⅳ期；先行2～3周期化療，腫瘤治療進展或穩(wěn)定且不能耐受繼續(xù)化療；同意行放射性125I粒子治療；不能或拒絕手術(shù)治療；卡氏評分（KPS）≥70分；化療后腫瘤直徑＜4cm。

1.2 臨床資料 本組26例患者，年齡48歲～74歲，平均年齡62.7歲。詳細臨床資料見表1。

1.3 儀器設(shè)備 粒子植入器械采用國產(chǎn)18G粒子植入針和轉(zhuǎn)盤式植入槍。計算機三維治療計劃系統(tǒng)(TPS)和質(zhì)量驗證系統(tǒng)由上海亞醫(yī)科技有限公司提供。125I粒子由寧波君安藥業(yè)有限公司提供密封式粒子源，長4.5mm，外徑0.8mm，半衰期59.6d，每顆粒子放射活度為0.8mCi，用前戊二醛液浸泡30min消毒。

1.4 治療方法

1.4.1 粒子植入

1.4.1.1 術(shù)前準備 查血常規(guī)、凝血四項、心電圖、肝腎功能、肺功能、簽手術(shù)知情協(xié)議書等。治療計劃系統(tǒng)（TPS）將化療2周期后5mm胸部平掃+強化CT圖像輸入TPS治療計劃系統(tǒng)，計算出粒子數(shù)、粒子分布及總劑量，粒子間距離0.5～1cm。

1.4.1.2 手術(shù)方法 化療2～3周期后穩(wěn)定、進展期26例在CT引導(dǎo)下穿刺，根據(jù)靶病灶位置結(jié)合患者的具體情況及實際操作的需要，選擇體位，定位確定穿刺點，消毒、鋪巾，局部麻醉，采用扇形布針直達靶點，分步植入一定數(shù)目的粒子。植入粒子結(jié)束后，囑咐患者屏氣后拔出穿刺針，壓迫穿刺點止血、包扎。

1.4.1.3 術(shù)后處理 粒子植入后即刻行CT5mm掃描觀察粒子整體分布情況，有無移位，排除氣胸、液氣胸、肺出血等并發(fā)癥，密切監(jiān)測生命體征，術(shù)后常規(guī)肌內(nèi)注射或靜脈注射止血藥物，使用抗生素預(yù)防感染，檢查手術(shù)環(huán)境有無脫落丟失粒子，做好粒子使用記錄。將粒子植入后5mm胸部CT圖像輸入TPS治療計劃系統(tǒng)做術(shù)后驗證。

1.4.2 化療方法 全組均在開始行吉西他濱聯(lián)合順鉑靜脈化療（吉西他濱1000mg/m2d1，d8,d15+順鉑30mg/m2d1～3，每4周重復(fù)1次）2～3個周期。

1.5 療效觀察

1.5.1 評定標準 按照WHO統(tǒng)一評價標準：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤縮小，乘積比治療前減少≥50%；無變化(SD)：乘積比治療前減少＜50%或增大＜25%；進展(PD)：乘積比治療前增大≥25%或出現(xiàn)新病灶，有效率（CR+PR）/總例數(shù)?；煵涣挤磻?yīng)按WHO標準。

1.5.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Kaplant-Meler法計算(SPSS13.0統(tǒng)計學(xué)軟件)患者近期中位生存期。

1.5.3 觀察指標 每周期化療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。治療期間詳細記錄KPS評分、體重、癥狀改善情況。化療2周期和粒子植入后2個月后進行療效評價，必要時行頭顱、腹部等部位的影像學(xué)檢查，了解有無新病灶出現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 本組26例患者，術(shù)前行吉西他濱、順鉑(GP方案)化療2～3周期后行放射性125I粒子植入術(shù)，共38個腫瘤病灶行粒子植入治療，用125I放射性粒子960粒，平均每個病灶約25粒，最多一例植入粒子60粒。術(shù)后2月復(fù)查CT腫瘤局部控制見表2。

2.2 生存率 隨訪時間最長20月，最短7月，中位生存期14月，1年生存率（20/26）76.92%。詳見圖1。

圖1 26例非小細胞癌粒子植入術(shù)聯(lián)合化療生存率

2.3 并發(fā)癥

2.3.1 粒子植入并發(fā)癥 （1）有4例出現(xiàn)肺穿刺出血，經(jīng)保守治療后痊愈。（2）有3例出現(xiàn)氣胸，其中2例為少量積氣經(jīng)保守治療痊愈，1例為中量積氣，立即給予置管抽氣，24小時后復(fù)查胸片未見氣胸，予以拔管。

2.3.2 化療不良反應(yīng) 26例患者均接受2～3周期GP方案化療，Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制，其中有18例白細胞下降，8例血小板下降，5例血紅蛋白下降；所有患者都有Ⅰ～Ⅲ度惡心嘔吐，予對癥處理恢復(fù)正常。20例患者有少量脫發(fā)。

表1 26例非小細胞癌詳細臨床資料

表2 26例非小細胞癌腫瘤局部控制率

3 討論

肺癌患者大多數(shù)為非小細胞肺癌，以老年人居多,常伴有心、肺、腦疾病，多無手術(shù)時機。Ⅲa～Ⅳ期患者治療失敗的主要原因為局部控制率低以及遠處轉(zhuǎn)移[3]，治療的關(guān)鍵在于提高局部控制率、控制亞臨床病灶和遠處轉(zhuǎn)移?？刂凭植坎≡畛Ｓ梅椒ǎ菏中g(shù)切除、放療等。手術(shù)無機會，借助放療提高局部控制率，放療分外放療和內(nèi)放療（組織間內(nèi)照射），外放療受正常肺組織和周圍重要器官的放射耐受劑量的限制以及腫瘤照射體積等因素的影響，給予70Gy以上的劑量是不可能的，局控率低。內(nèi)放療（125I放射粒子植入）技術(shù)的應(yīng)用給大幅度提高肺癌的局部放療劑量提供可能，它屬于組織間放療，初始劑量可達到推薦的處方劑量(90-160Gy)，適形好，提高局控率。先化療控制亞臨床病灶和遠處轉(zhuǎn)移。所以放射性粒子與化療聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，是治療Ⅲa～Ⅳ期肺癌的較佳治療方案。

本組病例采用CT導(dǎo)向下125I放射性粒子組織間植入聯(lián)合吉西他濱、順鉑(GP方案)化療治療非小細胞肺癌，近期療效顯著。26例患者中，完全緩解21例，部分緩解4例，穩(wěn)定1例，進展0例，總有效率96.15%（25/26）。中位生存期14月，1年生存率（20/26）76.92%。所有患者未出現(xiàn)放射損傷癥狀，未發(fā)現(xiàn)粒子遷移，化療不良反應(yīng)較重。

放射性粒子治療前列腺癌在國外應(yīng)用較多，治療前列腺癌已規(guī)范化[4]。通過國內(nèi)學(xué)者不斷嘗試放射性粒子在其它實體腫瘤中的運用，并取得了較好的臨床療效[5-7]。125I放射性粒子組織間植入治療惡性腫瘤的原理：(1)直接作用：γ射線使腫瘤細胞核DNA單鏈斷裂、雙鏈斷裂，造成腫瘤細胞不可修復(fù)性損傷。(2)間接作用：射線使水分子電離產(chǎn)生自由基，自由基與生物大分子相互作用，再作用于DNA鏈，引起DNA的損傷。125I組織間內(nèi)放療的優(yōu)點可概括如下[8]：(1)125I粒子半衰期長(59.6天)，在腫瘤生長過程中，只有一小部分細胞在持續(xù)增殖，在繁殖周期內(nèi)DNA合成G2期及M期，少量的γ射線即能破壞腫瘤的繁殖能力，而G1期和S期細胞對γ射線敏感度較差，G0期腫瘤細胞對γ射線相對不敏感。125I粒子釋放的γ射線對腫瘤細胞起持續(xù)性放療作用，細胞周期再分布，因此能不斷殺傷腫瘤干細胞；(2)125I粒子輻射距離只有1.7cm,組織劑量遵循距離反平方定律，隨距離增加組織劑量迅速下降，靶區(qū)與正常組織劑量比增加，從而最大限度地殺傷腫瘤組織和保護正常組織；可以提高靶區(qū)局部與正常組織劑量分配比；(3)連續(xù)低劑量率照射抑制腫瘤細胞的有絲分裂，導(dǎo)致腫瘤細胞集聚在G2期，降低了腫瘤細胞的再增殖率；(4)近距離放療時，乏氧細胞放射護抗性降低，同時在持續(xù)低劑量照射條件下乏氧細胞再氧合，增加了放射損傷的敏感性；(5)經(jīng)CT導(dǎo)引下組織間植入125I粒子治療腫瘤方法簡便、微創(chuàng),毒副作用小,明顯減少了并發(fā)癥的發(fā)生。(6)持續(xù)低劑量照射降低了腫瘤細胞亞致死損傷和潛在致死損傷的修復(fù)率；(7)125I粒子釋放的射線能量較低，易于防護，植入后不易產(chǎn)生過熱點而損傷主要臟器；

含鉑的兩藥聯(lián)合方案仍是晚期非小細胞肺癌的標準一線治療方案，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案能明顯提高患者的生存期和1年生存率。吉西他濱是美國FDP批準治療非小細胞肺癌的一線用藥,是目前新一代治療非小細胞肺癌有效藥物之一，其單藥有效率在19-27%[9]，該藥的最大特點是患者耐受性較好，延長了疾病進展時間，提高了患者的生存率；吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療非小細胞肺癌的有效率能達到28-54%[10]。放射性粒子與吉西他濱、順鉑的結(jié)合能使患者達到較佳療效。

CT引導(dǎo)下125I粒子植入聯(lián)合多吉西他濱、順鉑(GP方案)化療治療非小細胞肺癌是一種安全、有效的治療方法，毒副反應(yīng)低，并發(fā)癥少，具有較好的臨床應(yīng)用價值。

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