雷尼替丁對(duì)冠心病患者介入術(shù)后雙重抗血小板治療所致消化道出血和血栓事件的影響

陳章強(qiáng),洪 浪,王 洪,尹秋林,陸林祥,賴珩莉

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入 (percutaneous coronary intervention,PCI)是冠心病尤其是急性冠脈綜合征的有效治療方法。大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)已顯示 PCI術(shù)后聯(lián)用氯比格雷和阿司匹林治療臨床明顯獲益,而抗血小板藥物最常見(jiàn)的副作用是對(duì)胃黏膜的損傷,可以導(dǎo)致胃出血,其發(fā)生率為 2.47%～15.00%,如果冠心病患者合并消化性潰瘍或胃黏膜糜爛,服用雙重抗血小板藥物后更易出現(xiàn)胃出血的風(fēng)險(xiǎn)[1-2],因此,2008年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)制定的指南建議對(duì)于接受雙重抗血小板治療的患者給予質(zhì)子泵抑制劑 (proton pump inhibitor,PPI)以降低胃腸道的并發(fā)癥,如潰瘍和出血的風(fēng)險(xiǎn)。但最近基礎(chǔ)和臨床的觀察性研究顯示,PPI可降低氯比格雷對(duì)血小板聚集的抑制效應(yīng),增加主要心臟不良事件(MACE)的發(fā)生[3-5]。H2受體拮抗劑雷尼替丁不通過(guò)細(xì)胞色素 P450代謝,這種胃黏膜保護(hù)劑在冠心病患者 PCI術(shù)后是否影響氯比格雷和阿司匹林的抗血小板作用而增加心血管事件的發(fā)生目前尚無(wú)定論。本研究旨在探討雷尼替丁在預(yù)防 PCI術(shù)后雙重抗血小板藥物所致的消化道出血的作用及安全性,為 PCI術(shù)后臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院心內(nèi)科 2008年 4月—2009年 9月收治的 200例冠心病患者為研究對(duì)象,均符合 2000年歐洲心臟病協(xié)會(huì)制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí),并排除心力衰竭、慢性阻塞性肺病、嚴(yán)重瓣膜性心臟病、嚴(yán)重肝或腎功能不全、甲狀腺疾病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤,獲得患者的知情同意并簽訂知情同意書。按隨機(jī)數(shù)字表將冠心病患者分為雷尼替丁治療組 (雷尼替丁組)100例和常規(guī)治療組 (常規(guī)組)100例。雷尼替丁組中男 66例,女 34例;平均年齡 (67.8±8.5)歲;病程 2～10年,平均 (7.2±2.5)年。其中穩(wěn)定型心絞痛 (stable angina pectoris,SAP)26例,不穩(wěn)定性心絞痛 (unstable angina pectoris,UAP)39例,急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,AMI)35例。常規(guī)組中男 62例,女 38例;平均年齡 (66.9±8.8)歲;病程 2～10年,平均 (7.4±2.8)年;其中 SAP25例,UAP 41例,AMI 34例。兩組患者在性別、年齡、心絞痛類型、病程、血壓、血脂間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05,見(jiàn)表 1),具有可比性。兩組服用負(fù)荷量的阿司匹林和氯比格雷的機(jī)會(huì)、抽血時(shí)間以及服藥時(shí)間完全一致。同時(shí)選擇健康體檢者 100例作為對(duì)照組,其血壓、血脂、血糖、肝腎功能、胸部 X線片和心電圖等檢查均正常,其中男 67例,女 33例;平均年齡 (65.7±6.5)歲,與冠心病組相比在性別、年齡構(gòu)成上具有可比性。

表1 冠心病患者雷尼替丁組與常規(guī)組基本情況比較Table 1 The basic situation of ranitidine treatment group and conventional treatment group in patients with coronary heart disease

1.2 方法

1.2.1 冠脈造影及 PCI方法 兩組均采用經(jīng)皮 seldinger穿刺法[7]選擇性冠狀動(dòng)脈造影術(shù) (coronary angiography,CAG),造影體位采用常規(guī)的蜘蛛位 (左前斜 50°+足位 25°)、肝位(右前斜 30°+足位 25°)、 右肩位 (右前斜 30°+頭位 25°)及左肩位 (左前斜 50°+頭位 25°),必要時(shí)加上頭位和足位。右冠狀動(dòng)脈采用常規(guī)左前斜 50°,右前斜 30°。選用 2位有豐富經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)生判斷,冠狀動(dòng)脈病變以血管直徑狹窄≥50%為陽(yáng)性,PCI患者植入雷帕霉素藥物洗脫支架 (上海微創(chuàng)公司或北京樂(lè)譜公司)。

1.2.2 用藥方法 常規(guī)組:即在 PCI術(shù)前按常規(guī)給予氯比格雷 75 mg/d和阿司匹林 100 mg/d至少 3 d,如果為急診 PCI即在術(shù)前給予負(fù)荷量氯比格雷 300 mg和阿司匹林 300 mg,如無(wú)禁忌證則 PCI術(shù)后常規(guī)治療 (如阿司匹林、氯比格雷、β-受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等)12周。雷尼替丁組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,加用雷尼替丁膠囊 2粒/次,2次/d,12周為 1個(gè)療程。治療 12周后兩組檢測(cè)血小板膜糖蛋白 (CD62p)、糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa受體和纖維蛋白原 C(FIB-C)表達(dá)水平。

1.2.3 觀察項(xiàng)目與檢測(cè)方法 所有冠心病患者于 PCI術(shù)當(dāng)天清晨及術(shù)后次日清晨 (術(shù)后 12～24 h以及治療 12周時(shí))分別采集空腹肘靜脈血標(biāo)本2 ml,健康體檢者僅采集清晨空腹肘靜脈血標(biāo)本 2 ml,離心后測(cè)定以下指標(biāo)。(1)血小板活化的測(cè)定方法:標(biāo)本采取批量測(cè)定,用取流式細(xì)胞儀 (美國(guó) MK-3公司)檢測(cè)血小板表面活性標(biāo)志蛋白 CD62p和 GPⅡb/Ⅲa受體的表達(dá)水平 (試劑盒購(gòu)自上海太陽(yáng)生物技術(shù)公司),計(jì)算其陽(yáng)性表達(dá)率 (%)。(2)FIB-C的測(cè)定:常規(guī)空腹采靜脈血,枸櫞酸鈉抗凝,分離血漿,采用散射比濁法測(cè)定 FIb-C的水平 (試劑盒購(gòu)自美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司,按說(shuō)明書上方法操作)。(3)血小板聚集率:用電阻抗法 (impedance platelet aggregometry,IPA)檢測(cè)二磷酸腺苷 (ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率。(4)消化道出血和心血管事件的觀察:定期觀察大便隱血、嘔血及消化道癥狀,觀察急性心肌梗死、腦卒中、心源性猝死的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料采用 (x±s)表示,兩組計(jì)量資料間比較采用 t檢驗(yàn),兩組以上計(jì)量資料比較采用單因素方差分析 (one-Way ANOVA)。計(jì)數(shù)資料比較采用 χ2檢驗(yàn),以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 雷尼替丁對(duì)冠心病患者血漿 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體和FIB-C水平的影響 冠心病患者雷尼替丁組和常規(guī)組血漿CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體、FIB-C水平均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F值分別為 3.85、4.75和 4.16,P＜0.01)。PCI術(shù)后即刻 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體、FIB-C水平明顯高于 PCI術(shù)前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F值分別為 2.62、3.85和 3.85,P＜0.05)。雷尼替丁組和常規(guī)組治療 12周后,CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體和 FIB-C的表達(dá)水平較 PCI后明顯下降 (t值為 4.55、6.47和 4.36,P＜0.01,見(jiàn)表 2),但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=0.54,P＞0.05)。

2.2 兩組 PCI術(shù)后血小板聚集率較 PCI術(shù)前有明顯下降 (t值分別為 1.96和 2.11,P＜0.05),但治療 12周后兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.06,P=0.42,見(jiàn)表 3)。

表2 3組對(duì)象血漿 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受體和 FIB-C水平比較(x ±s)Table 2 Comparison of plasma levels of CD62p,GPⅡ b/Ⅲ a and FIB-Camong three groups objects

表3 常規(guī)組和雷尼替丁組血小板聚集率比較Table 3 comparison of conventional group and the ranitidine group on platelet aggregation

2.3 雷尼替丁對(duì)冠心病患者 PCI術(shù)后消化道出血和心血管事件的影響 常規(guī)組 8例出現(xiàn)消化道出血,其中有消化性潰瘍病史 3例,慢性糜爛性胃炎病史 2例,出現(xiàn)血栓事件 3例;而雷尼替丁組未出現(xiàn)消化道出血事件,而血栓栓塞事件也只有 3例,兩組消化道出血事件發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.38,P＜0.05),兩組心血管事件發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.016,P＞0.05)。

3 討論

CD62p和 GPⅡb/Ⅲa受體為活化血小板膜糖蛋白,反映血小板活化的特征;纖維蛋白原屬于Ⅱ類肝臟急性相蛋白,是肝臟合成的血漿糖蛋白[8],在凝血酶作用下變成纖維蛋白,GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合是多種因素引起血小板聚集的最后共同通路。另外,纖維蛋白原還引起血液黏度增高,血小板聚集性增強(qiáng),促進(jìn)冠脈內(nèi)血栓的形成[9]。ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率是反映血小板聚集程度和血栓形成的重要指標(biāo)。PCI是冠心病尤其是急性冠脈綜合征有效的治療方法,PCI術(shù)后雙重抗血小板治療是必要的治療手段。根據(jù) 2008年歐洲冠心病介入指南,對(duì)于植入金屬裸支架 (BMS)患者,如果無(wú)禁忌證至少要聯(lián)用阿司匹林和氯比格雷一個(gè)月以上,而藥物支架 (DES)至少一年以上。但抗血小板藥物 (如阿司匹林)破壞胃黏膜屏障可能導(dǎo)致胃出血。PPI可以抑制 H+-Na+交換系統(tǒng) (即質(zhì)子泵)減少胃內(nèi) H+濃度、防止 H+內(nèi)流,而達(dá)到保護(hù)胃黏膜作用。但最近基礎(chǔ)和臨床的觀察性研究提示[3-5],PPI雖然有效地預(yù)防冠心病患者雙重抗血小板藥物引起消化道出血的發(fā)生,但 PPI可降低氯比格雷對(duì)血小板聚集的抑制效應(yīng),增加心血管事件 (MACE)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),其可能機(jī)制是 PPI通過(guò)細(xì)胞色素 CYP2C19代謝的,而氯比格雷是只有通過(guò) CYP2C19激活后才發(fā)揮作用,因此 PPI和氯比格雷聯(lián)用可能引起競(jìng)爭(zhēng)性抑制而削弱氯比格雷的抗血小板作用,這樣有可能增加 PCI術(shù)后血栓事件的風(fēng)險(xiǎn),如奧美拉唑和蘭索拉唑與氯比格雷同用有明顯的交互作用。因而冠心病患者 PCI術(shù)后常規(guī)使用 PPI臨床醫(yī)生有顧慮。有文獻(xiàn)報(bào)道,H2受體拮抗劑可以預(yù)防冠心病 PCI術(shù)后上消化道出血發(fā)生率[10-11]。從理論上分析,H2受體拮抗劑雷尼替丁可以阻斷 H2受體,防止 H+侵入胃黏膜破壞胃黏膜屏障而保護(hù)胃黏膜,預(yù)防阿司匹林等非甾體類藥物引起的胃出血。H2受體拮抗劑由于不通過(guò)細(xì)胞色素P450,不干擾氯比格雷的抗血小板活性[12]。因此 2009年以來(lái)美國(guó)藥品和食品管理局 (US-FDA)、歐盟藥品管理局(EMEA)和英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局 (MHRA)先后發(fā)表聲明,勸告臨床醫(yī)生對(duì)服用氯比格雷患者采用 PPI預(yù)防消化道出血時(shí)要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/收益比進(jìn)行認(rèn)真評(píng)估,盡量不用 PPI,可選擇 H2受體拮抗劑。雷尼替丁究竟能否既預(yù)防冠心病 PCI術(shù)后抗血小板藥物所導(dǎo)致的消化道出血,又不影響氯比格雷的抗血小板作用,而避免引起心肌梗死和其他血栓事件的發(fā)生,目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果表明,冠心病患者血清 CD62p、GPⅡb/Ⅲa及血漿 FIB-C水平明顯高于健康對(duì)照組,介入術(shù)后冠心病組 CD62p、GPⅡb/Ⅲa及血漿 FIB-C水平也明顯高于 PCI術(shù)前,這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8],雷尼替丁組和常規(guī)組治療12周后以上活化指標(biāo)和血小板聚集率均有顯著性下降,但兩組之間無(wú)明顯差異,血栓事件的發(fā)生率也未增加。本研究還表明,雷尼替丁組治療 12周后無(wú)胃出血的發(fā)生,而常規(guī)組出現(xiàn)8例胃出血,其中有 3例有消化性潰瘍病史,2例有慢性糜爛性胃炎病史,其發(fā)生率 8%,與雷尼替丁組相比差異明顯,部分結(jié)果與國(guó)外一些研究基本相符[4,10-11],這進(jìn)一步表明,冠心病患者 PCI術(shù)后接受雙重抗血小板治療有可能誘發(fā)上消化道出血,尤其合并消化性潰瘍或慢性糜爛性胃炎情況下更容易出現(xiàn),雷尼替丁可以預(yù)防 PCI術(shù)后消化道出血的發(fā)生,但沒(méi)有增加血小板活化和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn),因而認(rèn)為,冠心病患者PCI后服用雷尼替丁預(yù)防消化道出血是有效且安全的,尤其對(duì)于合并消化性潰瘍或慢性糜爛性胃炎患者。由于本研究樣本量較少而且觀察時(shí)間較短,這有待于大樣本多中心更長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

1 Foley P,Foley S,Kinnaird T,et al.Clinical review:gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention:a deadly combination[J].QJM,2008,101(6):425-433.

2 Trenk D.Proton pump inhibitors for prevention of bleeding episodes in cardiac patients with dual antiplatelet therapy-between scylla and charybdis?[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2009,47(1):1-10.

3 Gilard M,Arnaud B,Cornily JC,et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized,double-blind OCLA(Omeprazole C Lopidogrel Aspirin)study[J].JAm Coll Cardiol,2008,51(3):256-260.

4 Siller-Matula JM,Spiel AO,Lang IM,et al.Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel[J].Am Heart J,2009,157(1):148.e1-148.e5.

5 Norgard NB,Mathews KD,Wall GC.Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors[J].Ann Pharmacother,2009,43(7):1266-1274.

6 Bertrand ME,Simoons ML,Fox KA,et al.Management of acute coronary syndromes:acute coronary syndromeswithoutpersistent STsegment elevation:recommendation of the task force of the european society of cardiology[J].Eur Heart J,2000,21(17):1406-1432.

7 Gianetti J,Parri MS,Sbrana S,et al.Platelet activation predicts recurrent ischemic events after percutaneous coronary angioplasty:a 6months prospective study[J].Thromb Res,2006,118(4):487-493.

8 Yazici M,Demircan S,Duma K,et al.Relationship between myocardial injury and soluble P-selectin in non-ST elevation acute coronary syndromes[J].Circ J,2005,69(5):530-535.

9 孫紅疆,黃成林,史明娟,等 .高敏 C反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原與冠狀動(dòng)脈病變程度、冠心病類型的關(guān)系 [J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2006,13(8):1350-1351.

10 Yasuda H,Yamada M,Sawada S,et al.Upper gastrointestinal bleeding in patients receiving dual antiplatelet therapy after coronary stenting[J].Intern Med,2009,48(19):1725-1730.

11 莫翠毅,陳華飛 .注射用泮托拉唑鈉治療上消化道出血的臨床療效觀察 [J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2009,9(17):4068.

12 Small DS,Farid NA,Li YG,et al.Effect of ranitidineon the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel[J].Curr Med Res Opin,2008,24(8):2251-2257.