子宮肌瘤發(fā)病易感基因與腎虛證相關(guān)性探討*

譚 蕾 張婷婷 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科(上海 200437)

子宮肌瘤是一種育齡期婦女的慢性病及常見病,發(fā)病受多種因素影響,除了激素刺激,為了更好的預(yù)防治療,對個(gè)體體質(zhì)的差異性或者對疾病的易感性逐漸受到更多的關(guān)注。本文從防治疾病的目的出發(fā),探討肌瘤發(fā)病的易感基因與中醫(yī)學(xué)中的腎虛證是否相關(guān)。

1 子宮肌瘤易感基因研究進(jìn)展 腫瘤遺傳易感性最明顯的特征是家族史,腫瘤是一種常見病,所以腫瘤的家族聚集有可能是偶然現(xiàn)象,但隨著家族中腫瘤患者增加和發(fā)病年齡年輕化,易感性強(qiáng)度隨之增加。子宮肌瘤屬婦科良性腫瘤,其發(fā)病也有家族聚集現(xiàn)象。在家系調(diào)查中發(fā)現(xiàn),子宮肌瘤患者的親代患子宮肌瘤的發(fā)生率約占 24.7%,高于正常人群的 2.2倍。美國流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,母系家族有婦科腫瘤病史者可增加發(fā)生子宮肌瘤的危險(xiǎn),母系家族有婦科腫瘤病史與子宮肌瘤的發(fā)生的 OR為 2.85,提示子宮肌瘤存在家族遺傳的可能性[1]。

近年來國內(nèi)外對子宮肌瘤的研究表明,子宮肌瘤的發(fā)生有賴于遺傳基因的改變。腫瘤遺傳易感染性受強(qiáng)易感性基因和弱易感性基因影響。腫瘤抑制基因的高外顯率突變,在受累家族成員的腫瘤等發(fā)病中起著關(guān)鍵作用,但累及人群較小,一般在 1%左右;弱易感性基因與常見散發(fā)性腫瘤發(fā)生相關(guān),因而作用于較大的人群,在腫瘤強(qiáng)易感性基因引起的遺傳性癌綜合癥發(fā)生中,環(huán)境因素影響較小,而腫瘤弱易感性基因通過與相應(yīng)環(huán)境因素的相互作用,決定了人群中腫瘤易感性的主要差異[2]。根據(jù)子宮肌瘤家族遺傳的臨床特點(diǎn),可能與弱易感性基因有關(guān)。

單核苷酸多態(tài)性研究(SNP)揭示基因突變可導(dǎo)致疾病的易感性。 Jeon等在韓國 327例子宮肌瘤患者及197例正常對照婦女研究中發(fā)現(xiàn) XRCC1第 399等位基因的多態(tài)性與子宮肌瘤發(fā)病危險(xiǎn)性增加有關(guān)[3]。Denschlag等觀察了 132例子宮平滑肌瘤患者與 280例正常婦女,推測 p53基因 72位密碼子核苷酸多態(tài)性與子宮肌瘤的易感性相關(guān)[4]。

2 腎虛是肌瘤形成的重要病因病機(jī) 中醫(yī)近代研究,多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“瘀血內(nèi)?！笔潜静〉年P(guān)鍵。本病的形成,大多由外感六淫,或內(nèi)傷七情,臟腑不和,妨礙血行,而致留滯血絡(luò),久則成塊,牢固不移。其臨床證候夾雜寒凝、毒熱、氣滯、痰濕諸證。中醫(yī)發(fā)病學(xué)很重視人體的正氣,認(rèn)為“正氣存內(nèi),邪不可干”。只有在人體正氣相對虛弱,抗邪無力的情況下,邪氣方能趁虛而入,使人體陰陽失調(diào),臟腑經(jīng)絡(luò)功能紊亂,發(fā)生疾病。人體正氣主要來源于元?dú)?元?dú)饨M成以腎所藏的精氣為主,依賴于腎中精氣所化生?！峨y經(jīng)?三十六難》說:“命門者,原氣之所系也”明確指出元?dú)飧谀I。

中醫(yī)治則注重治病求本,作為血瘀內(nèi)停形成肌瘤的本質(zhì)原因是腎虛,正氣不足?！澳I主生殖”,外感六淫或內(nèi)傷七情損傷腎中精氣?！皼_任之本在于腎”,腎精虧損則沖任不足,經(jīng)血調(diào)控乏力,運(yùn)行失常,殘血瘀滯胞宮,日久成。齊聰?shù)韧ㄟ^對該病的臨床癥狀、病因病機(jī)等綜合分析,認(rèn)為子宮肌瘤病位在胞宮,病機(jī)是腎虛血瘀,其本為腎虛,其標(biāo)為瘀血,本虛標(biāo)實(shí)[5]。

3 腎虛證與基因相關(guān)性研究 按照分子生物學(xué)與生命的中心法則,其的任務(wù)就是從分子水平研究生命現(xiàn)象和疾病本質(zhì);基因型(DNA或基因)處于最原始和最本質(zhì)的地位,主宰和制約表型(蛋白質(zhì)→細(xì)胞→有機(jī)體)程序的發(fā)生發(fā)展。生命現(xiàn)象、疾病、中醫(yī)證候都可以從 DNA或基因水平的研究中獲得最本質(zhì)的答案。

20世紀(jì) 90年代開始的功能基因組學(xué)和基因組序列變異的研究,拉開了人類基因組計(jì)劃(human genome Project)的序幕[6]?；蚪M序列出現(xiàn)變異是基因組在遺傳學(xué)上的基本特征之一,它是人類進(jìn)化和適應(yīng)環(huán)境的必然結(jié)果。對于任何兩個(gè)人來說,基因組序列有 99%是相同的,但是還有 1%的機(jī)會(huì)可能存在差異,并因此而造成人類在身材、體形、膚色及對疾病易感性和對藥物治療反應(yīng)性等方面的千差萬別。正是基因多態(tài)性造就了人與人在疾病表型(clinical phenotype)上的個(gè)體差異性[7]。

中醫(yī)認(rèn)為腎虛證的物質(zhì)基礎(chǔ)是腎精虛損。《靈樞?本神篇》:“生之來 ,謂之精”,《素問》:“夫精者,生之本也”。中醫(yī)認(rèn)為腎所藏之精源于父精母血的生殖之精,與生俱來,是構(gòu)成胚胎發(fā)育的原始物質(zhì)。腎精這一原始物質(zhì)即先天之精,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)描述的遺傳物質(zhì)(即基因組)具有一定的同一性。

朱榮華在論述從操縱子模型看命門(太極)理論時(shí),強(qiáng)調(diào)指出腎陽的觀點(diǎn)是命門,它是生命的起點(diǎn),表征著人體極早期的生命狀態(tài)。張仲景也認(rèn)為命門有火候,稱為元陽,是主物之火。中醫(yī)理論中的這類認(rèn)識與“操縱子”有極其相似之處。操縱子模型作為一個(gè)功能單位,是物質(zhì)的,是 DNA的片段,基因的組合,但又是一個(gè)活的連環(huán)。由于操縱基因、結(jié)構(gòu)基因等的連鎖,加上誘導(dǎo)物、阻遏物等的作用,產(chǎn)生了相互協(xié)調(diào)的種種變化,并朝著執(zhí)行一定的功能方向發(fā)展,最終表現(xiàn)為一種活性或動(dòng)力的性質(zhì),是現(xiàn)代分子遺傳學(xué)中理解基因調(diào)控轉(zhuǎn)錄的中心概念。而中醫(yī)命門(太極)的概念,是將系統(tǒng)的集中、功能物質(zhì)的統(tǒng)一、信息生機(jī)的表現(xiàn)、生殖遺傳的本質(zhì)、調(diào)控機(jī)制的存在熔于一爐,統(tǒng)一于命門(太極)模型之中,它符合生命科學(xué)的復(fù)雜性、統(tǒng)一性,符合科學(xué)理論的發(fā)展趨勢。其模型思想與現(xiàn)代遺傳學(xué)中的操縱子模型十分接近[8]。這為腎虛與基因的密切關(guān)系進(jìn)一步提供了理論依據(jù)。

4 基因及腎虛對子宮肌瘤發(fā)病的影響 子宮肌瘤發(fā)病與許多細(xì)胞基因畸變有關(guān),如移位、缺失,這種自發(fā)的染色體畸變可能影響這些肌瘤的發(fā)生和發(fā)展。常見的異常是 t(12,14)(q14-15、q23-24)。從同一病人的不同肌瘤可以看到不同的細(xì)胞基因亞型,結(jié)果認(rèn)為肌瘤的發(fā)生與多基因遺傳可能有關(guān)。另外,顯示 7號染色體長臂物質(zhì)缺失的研究認(rèn)為,腫瘤抑制基因在控制肌瘤的進(jìn)展中也可能扮演重要角色。

近年來由于生物芯片技術(shù)的日趨成熟,使人們可以一次性對子宮肌瘤和肌層組織表達(dá)差異基因進(jìn)行大批量的測定,篩選與子宮肌瘤發(fā)病相關(guān)的基因,尋找子宮肌瘤發(fā)病易感基因。Aim等 cDNA芯片和蛋白凝膠電泳技術(shù)對 6對子宮肌瘤和肌層中差異表達(dá)轉(zhuǎn)錄子和蛋白組進(jìn)行研究,篩選了 17000條基因,發(fā)現(xiàn) 21條表達(dá)上凋基因和 50條表達(dá)下調(diào)基因,此外還證實(shí)了 33種蛋白(17條上調(diào)和 l6條下凋)與 302種細(xì)胞突變相關(guān)。 Arslan等篩選了 22283條基因表達(dá),與以前發(fā)表的關(guān)于基因表達(dá)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn) 80條基因中14條過表達(dá),66條降表達(dá)。篩選了 8條重要的基因:ADH1、 ATF3、 CRABP2、 CYR61、 DPT、 GRIA2、IGF2、M EST,這些基因在 5個(gè)不同的研究中被證實(shí),提示子宮肌瘤的發(fā)生可能與某些關(guān)鍵基因的表達(dá)失調(diào)相關(guān)[9]。

目前對于子宮肌瘤在分子水平的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,易感基因與子宮肌瘤相關(guān)性研究是子宮肌瘤研究的新方向,為醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了廣闊的前景。人們可以盡早認(rèn)識到自己患子宮肌瘤的潛在性,故易感基因的研究,不僅有利于減少肌瘤發(fā)病機(jī)會(huì),有助于肌瘤的診斷和及早發(fā)現(xiàn),并實(shí)施有效的防治措施,做到疾病的早期預(yù)防。

遺傳基因賦予人體的僅僅是對包括子宮肌瘤在內(nèi)的特應(yīng)性疾病的易感性,這種易感性有著很大的個(gè)體差異,發(fā)病與否受到了環(huán)境等其他因素的影響和制約,腎虛患者,其稟賦變異失充,為肌瘤的發(fā)生埋下根源,氣滯、血瘀、痰濁、濕熱、寒邪可單獨(dú)或復(fù)合地作用于機(jī)體而致病,導(dǎo)致氣滯血瘀,瘀血積聚胞宮,日久而成癥瘕[10]。中醫(yī)所論的腎氣還涵蓋了人類機(jī)體免疫關(guān)系的整體正常功能,它泛指機(jī)體對各種病邪、致病源的抵御和免使健康受損的能力,它強(qiáng)調(diào)機(jī)體各部分的協(xié)調(diào),以期合成發(fā)揮功能系統(tǒng)的整體優(yōu)勢和作用。從中醫(yī)治療的基本原則—扶正祛邪來看,也是主要著眼于調(diào)節(jié)人體正常的功能狀態(tài),增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力,調(diào)動(dòng)人體整體的防衛(wèi)作用。因此,以此為原則所決定的處方用藥,標(biāo)本兼顧,活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的基礎(chǔ)上固本求源,注重補(bǔ)腎,就完全可能作用并改善人體的“先天不足”,發(fā)揮對子宮肌瘤的防治作用。

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