代謝酶基因多態(tài)性和生活環(huán)境因素交互作用與食管癌易感性的研究*1

杜衛(wèi)萍 景學(xué)安 李 棟

(泰山醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研室，山東 泰安 271016)

食管癌是人類(lèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中國(guó)是世界上食管癌的高發(fā)國(guó)家，也是世界上食管癌高死亡率的國(guó)家之一，年平均死亡率為14.59/10萬(wàn)[1]。由于其發(fā)病具有明顯的地域特性，而發(fā)病的各種環(huán)境危險(xiǎn)因素不能解釋在高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)也只有少數(shù)人發(fā)病, 而且食管癌的發(fā)生具有家族聚集性。因此，遺傳因素的作用不可忽視，不同個(gè)體對(duì)惡性腫瘤的易感性不同是由于基因的遺傳多態(tài)性所致，即單核苷酸多態(tài)性((single nucleotide polymorphism，SNP)，這種基因的功能性序列變異決定個(gè)體對(duì)某些疾病的遺傳易感性。因此，越來(lái)越多的研究將生活環(huán)境因素-基因，及基因-基因的多態(tài)性的交互作用作為研究食管癌發(fā)病易感性的重點(diǎn)。

1 致癌物代謝酶基因多態(tài)性

以細(xì)胞色素P450(CYP)和谷胱苷肽-S-轉(zhuǎn)硫酶(GST)為代表的Ⅰ、Ⅱ相代謝酶是化學(xué)致癌物激活、解毒代謝通路中重要的酶類(lèi),而基因的多態(tài)性可能就是導(dǎo)致代謝酶本身活化或失活的重要原因。

1.1 細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性

環(huán)境中的前致癌物進(jìn)入體內(nèi)后，約95%需經(jīng)細(xì)胞色素P450酶激活形成親電子的終致癌物，細(xì)胞色素P450基因家族包括許多成員, 但與食管癌易感性研究較多的主要有CYP1A1和 CYP2E1。

CYP1A1基因位于人類(lèi)染色體15q22-q14，目前已知的CYP1A1基因多態(tài)性有四種，與食管癌相關(guān)的CYP1A1 兩個(gè)主要基因多態(tài)性位點(diǎn)分別為MspI 和Exon7。MspI基因多態(tài)性在CYP1A1基因的3'端非編碼區(qū)poly A下游，堿基T264→C突變導(dǎo)致活性增高,并形成MspI酶切位點(diǎn)，產(chǎn)生MspI多態(tài)性。MspI有三種基因型：野生型(TT 型)、雜合型(TC 型)和突變純合型(CC 型)。外顯子7的4889位點(diǎn)多態(tài)性位于CYP1A1基因血紅素結(jié)合區(qū)，此位點(diǎn)A→G點(diǎn)突變，使該區(qū)462位異亮氨酸(Ile)被纈氨酸(Val)所替換，故亦稱(chēng)Ile/Val多態(tài)性。Ile/Ile為野生型純合子，Ile/Val和Val/Val分別為突變型雜合子和突變型純合子。

2000年，邵根澤等[2]對(duì)中國(guó)南方沿海地區(qū)的人群研究表明，食管癌組CYP1AlExon7位點(diǎn)各基因型頻率分布與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但當(dāng)研究對(duì)象按GSTM1基因分類(lèi)時(shí),發(fā)現(xiàn)在所有GSTM1(+) 型個(gè)體中,食管癌組CYP1A1 (Ile/Val和Val/Val)基因型頻率顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05，OR=2.56)。未發(fā)現(xiàn)吸煙、喜飲濃茶等習(xí)慣與食管GSTM1、CYP1A1基因多態(tài)性及食管癌遺傳易感性的關(guān)系。但張宏艷等[3]在西安地區(qū)研究結(jié)果顯示CYP1A13種基因型在食管癌病例組和對(duì)照組的分布差異有顯著性；且吸煙與CYP1A1Val/Val在食管癌發(fā)生中具有聯(lián)合作用，呈相加模型(SIA=1.56),并有顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系，認(rèn)為Val/Val型P4501A1激活香煙中致癌物的能力最強(qiáng)。由此可以看出同一種基因在不同地區(qū)對(duì)食管癌的易感性不同。

Meenu[4]對(duì)印度人MspI多態(tài)性與食管癌相關(guān)的研究結(jié)果顯示，MspI多態(tài)性與食管癌易感性無(wú)關(guān)，且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其與吸煙和飲酒存在有交互作用。韓艷波[5]在長(zhǎng)治地區(qū)研究發(fā)現(xiàn)MspI多態(tài)的突變基因型個(gè)體食管癌易感性增高，但并未發(fā)現(xiàn)Exon7Ile/Val多態(tài)突變型與食管癌易感性有關(guān)。另外MspI多態(tài)的突變型和食管癌家族史具有協(xié)同作用，攝入較多蛋類(lèi)和新鮮蔬菜水果可拮抗食管癌的發(fā)生。MspI多態(tài)的突變型和GSTM1缺失基因型對(duì)食管癌的發(fā)生有一定的交互作用，未見(jiàn)Ile/Val多態(tài)性和GSTM1缺失基因型存在交互作用。

CYP2E1是CYP450基因家族的一個(gè)成員,其編碼的氧化酶參與亞硝胺等多種小分子物質(zhì)的活化或轉(zhuǎn)化，CYP2E1目前研究發(fā)現(xiàn)此基因具有3種多態(tài)性位點(diǎn),即Rsa I、PstI和Dra I。 CYP2E1 基因Rsa I多態(tài)具有3種基因型:C1C1(野生型)、C1C2(雜合型)、C2C2(突變型)。Morita等[6]在對(duì)日本食管癌易感性研究中發(fā)現(xiàn)與CYP2E1多態(tài)性無(wú)關(guān), 這與張斌[7]在甘肅的研究相同，即Rsa I及DraI基因多態(tài)性與食管癌均無(wú)易感性，且RsaI及DraI位點(diǎn)多態(tài)性變化與甘肅地區(qū)人群食管癌易感性之間未發(fā)現(xiàn)協(xié)同作用。高長(zhǎng)明等[8]在淮安進(jìn)行的病例對(duì)照研究報(bào)道,雖然CYP2E1RsaI基因多態(tài)性并不能增加患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)，但在吸煙者中，CYP2E1RsaI位點(diǎn)變異基因型攜帶者OR 有所升高, 而在不吸煙者中的OR則有所降低。然而，同樣是在甘肅地區(qū)董彩霞等[9]研究認(rèn)為CYP2E1pstI野生型是食管癌的危險(xiǎn)因素,攜帶CYP2E1野生基因型個(gè)體發(fā)生食管癌的危險(xiǎn)性是攜帶CYP2E1 突變基因型個(gè)體的2.579倍 ，且GSTM1(-)基因型和CYP2E1pstI野生基因型兩種基因型的聯(lián)合可以增加食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。新疆哈薩克族食管癌的研究中Lu XM等[10]發(fā)現(xiàn)：CYP2E1RsaIC1/C1,GSTM1(-)基因型是哈薩克族鱗狀細(xì)胞癌的易感基因，另外CYP2E1RsaI基因野生型(C1/C1)增加了攜帶GSTM1(+)基因型患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。Qin JM等[11]也發(fā)現(xiàn)在新疆哈薩克族人群中CYP4502E1RsaIC1/C1 基因型與飲酒者存在交互作用(OR=7.10, 95%CI=3.44～14.68)。陳波[12]除進(jìn)一步證實(shí)CYP2E1RsaI位點(diǎn)是哈薩克族食管癌的易感基因外，大量吸煙、飲酒與食管癌存在交互作用，CYP2E1RsaIC1/C1基因型與吸煙存在交互作用(OR=6.50，95%CI：2.53～16.70)，與飲酒的交互作用OR值為7.101(95%CI：3.436～14.678)，并且飲用河水、食用腌菜、霉變食物、不使用冰箱均是哈薩克族食管癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與CYP2E1C1/C1基因型存在交互作用。因此，可以說(shuō)CYP2E1 基因多態(tài)性與新疆哈薩克族食管癌的易感性相關(guān)。

1.2 谷胱苷肽轉(zhuǎn)硫酶基因多態(tài)性

谷胱苷肽轉(zhuǎn)硫酶( glutathione S-transferase,GST)為Ⅱ相代謝酶,能催化親電子致癌物與谷胱甘肽結(jié)合,形成易溶解于水的化合物排出體外,是與毒物或致癌物的解毒代謝有關(guān)的酶類(lèi),人細(xì)胞漿內(nèi)GST同工酶主要有4類(lèi),還有一微粒體GST。其中以GSTM1、GSTT1、GSTP1對(duì)機(jī)體最重要,各種研究也較多。就GST基因多態(tài)性與環(huán)境與基因的交互作用而言，結(jié)論不盡相同。林東昕等[13]的研究結(jié)果表明GSTM1或GSTT1基因多態(tài)性單獨(dú)似乎與食管癌危險(xiǎn)性無(wú)關(guān), 但兩者陽(yáng)性基因型聯(lián)合可能是食管癌的危險(xiǎn)因素。高長(zhǎng)明等[8]在淮安的研究顯示在不經(jīng)常飲酒者中, GSTM1 正?；蛐蛿y帶者食管癌發(fā)生的危險(xiǎn)性顯著降低, 而在經(jīng)常飲酒者中GSTM1 正常基因型攜帶者的OR 有所升高。在吸煙者中GSTT1 正?；蛐蛿y帶OR 有所升高,而在不吸煙者中的OR則有所降低。在飲茶和不飲茶組中也有類(lèi)似的現(xiàn)象。然而同樣是在淮安的食管癌調(diào)查，Zemin Wang[14]則僅發(fā)現(xiàn)男性GSTT1缺失基因患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)性較高(OR=2.78; 95%CI=1.22～6.25;P=0.01)，其他如CYP1A1 exon7, CYP2E1 GSTM1, GSTP1等基因多態(tài)性與食管癌無(wú)關(guān)。也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基因-基因、基因-環(huán)境之間的交互作用對(duì)食管癌易感性的影響，這可能與檢測(cè)方法、樣本含量的不同,造成的一些研究結(jié)果的不一致。Tan 等[15]在寧夏某地食管癌的研究中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的GSTM1 多態(tài)性在食管癌的病例與對(duì)照組中無(wú)顯著性差異，但GSTM1 ( +) 與CYP2E1 (C1/C1) 基因型有聯(lián)合作用,同時(shí)攜帶這兩種基因型者發(fā)生食管癌的OR值為8.5(95%CI=3.7～19.9) ,認(rèn)為GSTM1結(jié)合CYP2E1多態(tài)性是食管癌發(fā)生發(fā)展的重要遺傳因素。A G Casson等[16]研究認(rèn)為吸煙是高加索人患食管腺癌的重要危險(xiǎn)因素，劑量-效應(yīng)分析顯示：每年吸煙>30包/年者患食管癌風(fēng)險(xiǎn)性將大大增加。吸煙和GSTM1活性等位基因具有交互作用(OR=7.9，95%CI=1.14～54.76，P=0.003)。同時(shí) GSTT1 ( +) 基因型者與吸煙的交互作用增加患癌風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.2，95%CI=1.23～8.35，P=0.004)。Lee等[17]報(bào)道,在吸煙者中,食管癌患者的GSTP1 Ile/Ile基因型頻率顯著高于正常對(duì)照(OR=2.8，95%CI=1. 4～5.7);在飲酒者中OR值為2.0(95%CI=0.9～4.4)。姬瑞等[18]聯(lián)合分析CYPIA1、GSTM1、GSTT1基因多態(tài)性，攜帶CYP1A1突變基因型(T/C或C/C)且GSTM1、GSTT1聯(lián)合缺失基因型個(gè)體患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，風(fēng)險(xiǎn)度是攜帶CYP1A1野生純合子基因型(T/T)且GSTMI、GSTTI非缺失基因型個(gè)體的2.385倍。而單獨(dú)的CYP1A1Msp1多態(tài)突變基因型或者GSTT1缺失基因型不相關(guān)，提示GSTM1純合缺失基因型可能為食管癌發(fā)病的易感因素之一，并且與其他缺陷基因型存在協(xié)同作用。

2 酒精代謝酶基因多態(tài)性

乙醛脫氫酶(ALDH)和乙醇脫氫酶(ADH)是肝臟中酒精氧化代謝過(guò)程的關(guān)鍵酶，而且存在眾多的同工酶。在乙醛脫氫酶中，ALDH2對(duì)乙醛氧化為乙酸起著關(guān)鍵作用。ADH2對(duì)乙醇氧化為乙醛起著關(guān)鍵作用。

在目前已知的ALDH的12種同工酶中,定位于12號(hào)染色體的ALDH2 是乙醛的主要代謝酶,在其第12 外顯子存在限制性?xún)?nèi)切酶Mbo Ⅱ的多態(tài)位點(diǎn)，從而形成野生型的ALDH2*1和突變型的ALDH2*2兩種等位基因?；蛐蜑锳LDH2*1/*1者具有ALDH酶活性，而基因型為ALDH2*1/*2 和ALDH2*2/*2者，酶活性大大降低。ADH2中研究較多的是第47位氨基酸由精氨酸轉(zhuǎn)換為組氨酸,形成3個(gè)基因型 ADH2*1/*1、ADH2*1/*2、ADH2*2/*2。Chun-Xia Yang等[19]在日本的人群研究發(fā)現(xiàn)ALDH2*2等位基因是保護(hù)因素，ALDH2*l/*2 雜合基因型是食管癌的易感基因型，飲酒增加了ADLH2*l/*2患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是重度飲酒其OR值達(dá)到了95.4 (95% CI：28.7～317)， ADH2*1/*2只有和ALDH2*l/*2共同存在時(shí)，才可適度增加食管癌的易感性，但是飲酒與ADH2和CYP2E1基因未見(jiàn)有交互作用。國(guó)內(nèi)吳建中等[20]報(bào)道，64名男性食管癌患者中，與飲酒≥3次/周的ALDH2*1/*2攜帶者相比,飲酒< 3 次/ 周的ALDH2*1攜帶者發(fā)生食管癌的危險(xiǎn)性明顯降低，認(rèn)為飲酒頻度可能影響ALDH2 基因多態(tài)性與食管癌易感性的關(guān)系。Hori[21]發(fā)現(xiàn)同時(shí)具有ADH2*l/*1和ALDH2*l/*2基因型的個(gè)體，發(fā)生食管癌的危險(xiǎn)是對(duì)照組的17.9倍。在泰國(guó)的研究[22]，同樣發(fā)現(xiàn)重度飲酒者如同時(shí)攜帶ALDH2*2等位基因較ALDH2*1/*1型發(fā)生食管癌風(fēng)險(xiǎn)提高10倍。陳懷恭[23]對(duì)四川鹽亭縣做的食管癌易感性的調(diào)查中研究表明：攜帶突變型等位基因ALDH2*2是誘發(fā)食管癌的危險(xiǎn)因素(χ2=3.291，P=0.043)，具有ADH2*1等位基因的個(gè)體，易發(fā)生食管癌。不同基因多態(tài)下，酒精代謝對(duì)機(jī)體食管癌的危險(xiǎn)性不同，當(dāng)攜帶ALDH2突變等位基因型的個(gè)體即使少量飲酒，也會(huì)使食管癌的發(fā)生危險(xiǎn)增加(0R=6.7，P=0.039)。酒精代謝相關(guān)基因和飲酒、吸煙在食管癌發(fā)生中具有的作用可能不同，因?yàn)榭刂屏薃DH2和ALDH2基因后，環(huán)境因素-吸煙、飲酒依然表現(xiàn)出和食管癌的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在控制了這兩種環(huán)境行為因素后，ADH2及ALDH2在食管癌病人和對(duì)照中的分布無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。這一現(xiàn)象說(shuō)明，在食管癌的發(fā)生中，環(huán)境行為因素所起的作用可能比ADH2和ALDH2兩種酒精代謝酶基因所起的作用更大。

3 葉酸代謝酶MTHFR基因多態(tài)性

亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) 是一種調(diào)節(jié)葉酸和蛋氨酸代謝的限速酶,其主要的多態(tài)性位點(diǎn)C677T和A1298C的多態(tài)性變化引起酶活性的變化，從而影響DNA甲基化水平或DNA合成，改變個(gè)體對(duì)腫瘤的遺傳易感性。

2001 年，Song 等[24]在中國(guó)北方做的鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)食管癌組MTHFR677T和1298C等位基因頻率顯著高于對(duì)照組， MTHFR 677CT和1298CC變異基因型對(duì)食管癌的易感性存在交互作用，故認(rèn)為MTHFR基因型可能是食管癌的一個(gè)易感因素。吳建中等[25]發(fā)現(xiàn)吸煙顯著增加了MTHFR677野生基因型(C/C)患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.22, 95%CI=1.09～9.53)，而飲酒則使攜帶變異基因型者患食管癌的風(fēng)險(xiǎn)增大 (OR=2.30,95%CI=1.02～2.57)。然而，不管是任何基因型，飲茶習(xí)慣都顯著降低了食管癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。這可能表明不同MTHFR 基因型對(duì)致癌物的敏感性有差異。秦江梅[11，26]在新疆哈薩克族食管癌易感因素的研究中發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏及MTHFRC677T基因多態(tài)性是哈薩克族食管癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。食用蔬菜水果可降低攜帶677C/T基因型的個(gè)體發(fā)生食管癌的危險(xiǎn)性，而攜帶MTHFR677(C/T + T/T)和CYP4502E1 RsaI C1/C1時(shí)其OR值為7.41。在山東大汶河流域進(jìn)行的食管癌調(diào)查[27]顯示MTHFR基因C677T多態(tài)基因型與飲酒指數(shù)間存在次相乘模型的交互作用, OR為10.892 (95%CI=2.461～65.927); MTHFR基因A1298C多態(tài)基因型與飲酒指數(shù)間存在超相乘模型的交互作用, OR為8.339 (1.131～61.459)，說(shuō)明 MTHFR基因C677T及A1298C多態(tài)基因型可增加過(guò)量飲酒者患食管癌的患病危險(xiǎn)性。而在對(duì)日本的食管癌調(diào)查中發(fā)現(xiàn)[28]葉酸的攝入和MTHFR 677TT并不能顯著降低食管癌的發(fā)病率，但在經(jīng)常飲酒的人中，MTHFR 677TT顯著降低了食管癌的風(fēng)險(xiǎn)，吸煙、葉酸的攝入與MTHFR C677T多態(tài)位點(diǎn)無(wú)交互作用。在德國(guó)[29]的高加索人群中即使將吸煙這一因素進(jìn)行分層分析，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)MTHFRC677T與食管癌的相關(guān)性，而中國(guó)北方人群中MTHFR677CC基因型可降低食管癌的易感性,且可降低吸煙者發(fā)生食管癌的危險(xiǎn)性(OR=0.23, 95% CI=0.06～0.88)。

高長(zhǎng)明[30]認(rèn)為MTHFR1298AC和CC基因型與吸煙、飲酒、不飲茶的習(xí)慣在食管癌的發(fā)生中有明顯的交互作用，交互作用系數(shù)r分別為3.05、3.69和6.30。在對(duì)新疆哈薩克族進(jìn)行的MTHFRA1298C位點(diǎn)的交互作用研究中[31]，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此位點(diǎn)多態(tài)性與食管癌有關(guān)，但是，MTHFR 1298AC和CC基因型對(duì)吸煙、飲酒習(xí)慣增加食管癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)作用有放大效應(yīng)。

由以上結(jié)果可以看出，雖然環(huán)境、基因交互作用對(duì)食管癌易感性的研究取得了一定的進(jìn)展，但是由于種族、區(qū)域差異的原因,研究結(jié)果頗不一致,有的結(jié)果還相互矛盾,很可能是不同地區(qū)環(huán)境因素有差異，不同的環(huán)境因素與遺傳因素相互作用可能會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果。因此，不能把某一地區(qū)或某一種族得出的結(jié)論作為食管癌的發(fā)病因素，食管癌防治措施的研究制定應(yīng)因地制宜。另外，腫瘤的發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，由以上可以看出即使是同一地區(qū)同一種族食管癌的易感基因并非只有一個(gè)，而在我們交互作用的的研究中每次大都是檢測(cè)一兩種基因，因此，其所得出的結(jié)論意義有待于討論。

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