精氨酸對機體免疫系統(tǒng)的影響及相關(guān)機理

葉 婷，田科雄

（湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物營養(yǎng)研究所，長沙 410128）

精氨酸是一種堿性氨基酸，天然的精氨酸為L-型，在體內(nèi)發(fā)揮著非常重要的生理作用。在動物細胞內(nèi)，精氨酸是目前發(fā)現(xiàn)的功能最多的一種氨基酸，其不僅是合成蛋白質(zhì)的重要原料，也是機體內(nèi)一氧化氮（NO）、多胺和肌酸等重要物質(zhì)的合成前體，在動物的調(diào)控過程和營養(yǎng)代謝中起著重要的作用。精氨酸還是新生哺乳動物的必需氨基酸以及成年哺乳動物的條件性必需氨基酸。近年來，有關(guān)精氨酸營養(yǎng)和生理功能的研究取得了許多突破性的進展。

1 精氨酸的體外來源

人體自身不能合成精氨酸，必須從食物中攝取，富含精氨酸的食物主要有海參、墨魚、章魚等海產(chǎn)品。此外，鱔魚、泥鰍、花生、葵花籽、芝麻、核桃、銀杏、凍豆腐等精氨酸含量也較多。由于精氨酸的作用很廣，人們還研究從頭發(fā)、火棘果等中提取L-精氨酸以及用微生物發(fā)酵生產(chǎn)L-精氨酸。

2 精氨酸的代謝及其生理作用

機體的精氨酸是由食物蛋白、內(nèi)源合成和機體蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)得到。在機體內(nèi)，所有組織均利用精氨酸合成細胞漿蛋白和核蛋白，同時精氨酸也是脒的唯一底物，用來合成肌酸[1]。哺乳動物的內(nèi)源精氨酸合成主要通過小腸－腎代謝軸完成。瓜氨酸在精氨酸琥珀酸合成酶和精氨酸琥珀酸裂解酶的作用下轉(zhuǎn)化為精氨酸，在肝臟中這兩種酶的活性始終都很高，生成的高濃度精氨酸在精氨酸酶的作用下，通過負反饋調(diào)節(jié)，促使精氨酸分解為鳥氨酸和尿素，阻止精氨酸釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。在腸道內(nèi)腎近曲小管中由谷氨酸和谷氨酰胺合成瓜氨酸，瓜氨酸再轉(zhuǎn)化成精氨酸。

精氨酸是堿性氨基酸，因此能夠廣泛參與機體組織代謝，與機體免疫功能、蛋白質(zhì)代謝、創(chuàng)傷面愈合等有著非常重要的聯(lián)系。其還能促進血氨進入尿素循環(huán)，防止氨中毒。精氨酸在機體內(nèi)可以同時參與不同代謝途徑，包括肌肉代謝以及代謝物的排泄，心血管、神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，免疫等。當(dāng)動物在生長發(fā)育期、手術(shù)以及創(chuàng)傷后的侵襲期，機體增強的脫氨基化作用以及增加的氮排泄會加快尿素循環(huán)，在這種情況下，精氨酸就變成了機體的必需氨基酸。缺少精氨酸會導(dǎo)致嬰兒生長發(fā)育遲緩，而補充適量的精氨酸可以滿足動物機體尿素循環(huán)對精氨酸的需要，使病情得到緩解[2]。

精氨酸作為合成一氧化氮（NO）的唯一前體，其能夠參與免疫和血管張力調(diào)節(jié)[3]。據(jù)報道，L－精氨酸可以明顯增強巨噬細胞的吞噬能力和自然殺傷細胞對腫瘤靶細胞的溶解作用。研究表明，精氨酸能夠通過影響腫瘤的生長，明顯地增強巨噬細胞、自然殺傷細胞以及細胞毒T淋巴細胞的活性[4-6]。

補充精氨酸可增加血漿合成蛋白質(zhì)的底物濃度，有效減少癌癥患者體重的下降[7]。臨床上，已將血漿中精氨酸濃度的降低作為機體癌變的一個重要癥狀。外源性精氨酸可以增加NO的合成速度，有利于保護急性胃黏膜損傷，提高內(nèi)皮細胞功能障礙高血壓患者體內(nèi)的NO濃度，降低患者的血壓[8－9]。在小鼠心臟離體試驗中發(fā)現(xiàn)，灌喂適量精氨酸可促進NO生成與釋放，減少氧自由基的生成，降低過氧亞硝酸陰離子（ONOO－）的合成，從而緩解自由基對心肌細胞的損害[10]。

3 精氨酸的免疫調(diào)節(jié)作用

精氨酸可以促進機體內(nèi)免疫球蛋白的產(chǎn)生，顯著提高動物體液免疫功能以及對抗糖皮質(zhì)激素的免疫抑制，對前B細胞的成熟起著非常重要的作用。精氨酸還能夠促進胰島素樣生長因子（IGF-Ⅰ）、生長激素、胰島素、胰高血糖素、催乳素、生長抑素、胰多肽等的生成。動物下丘腦產(chǎn)生的促生長激素，通過胰島素樣生長因子發(fā)揮作用，機體內(nèi)的淋巴細胞大部分都是胰島素樣生長因子的靶細胞。有試驗證明，胰島素樣生長因子可以刺激淋巴細胞DNA的合成以及白細胞介素2（IL-2）的分泌。近年來，已對精氨酸和免疫功能之間的關(guān)系進行了大量的研究工作，由于精氨酸的添加量、動物健康狀況、動物種類以及實驗?zāi)Ｐ偷鹊牟煌?，研究結(jié)果不盡相同，但多數(shù)研究結(jié)果都表明，精氨酸對免疫功能有非常重要的積極作用，精氨酸對機體免疫功能的作用主要是通過上調(diào)免疫抑制和下調(diào)過高的炎癥反應(yīng)來維持免疫平衡的。

3.1 精氨酸能夠改善機體免疫功能

研究表明，補充精氨酸可以增加細胞數(shù)量，使動物的胸腺增大；能夠使動物的T淋巴細胞得到增殖；可增強動物對機體內(nèi)腫瘤靶細胞的溶解作用；增加IL－2的分泌及其受體的活性，最終增強機體的免疫防御和調(diào)節(jié)作用[11]。精氨酸通過增加胸腺的重量，提高T淋巴細胞的數(shù)量以及 T淋巴細胞對PHA、ConA的增殖反應(yīng)來增強胸腺的免疫功能。

3.2 精氨酸通過NO途徑和對內(nèi)分泌激素的影響來調(diào)節(jié)免疫功能

NO在鳥苷酸環(huán)化酶的作用下使三磷酸鳥苷變成環(huán)磷酸鳥苷，NO的許多功能都是通過環(huán)磷酸鳥苷的信號傳導(dǎo)機制來實現(xiàn)。在急性炎癥早期，NO可以抑制中性粒細胞聚集和黏附，降低內(nèi)皮細胞的通透性并抑制炎性滲出。

精氨酸在細胞NO合成酶的作用下產(chǎn)生L－胍氨酸，并在氧氣和煙酰胺二磷酸酰苷的協(xié)同作用下，通過氧化胍基氮原子生成NO。NO是一種近年來新發(fā)現(xiàn)的重要的免疫調(diào)節(jié)因子，對機體的免疫系統(tǒng)有著非常重要的調(diào)節(jié)作用。其作用主要是通過以下幾個方面來實現(xiàn)：抑制機體組織肥大細胞的反應(yīng)速度，調(diào)節(jié)T淋巴細胞增殖以及抗體免疫應(yīng)答反應(yīng)；增強天然殺傷細胞的活性，激活細胞周邊血液中的單核細胞活性；調(diào)節(jié)T淋巴細胞和巨噬細胞分泌細胞因子；介導(dǎo)巨噬細胞的細胞凋亡作用機制。

NO還能夠舒張胃腸平滑肌，可以通過調(diào)節(jié)胃腸黏膜的血量來保持黏膜的完整性，以維持胃腸黏膜屏障功能。NO與超氧陰離子等自由基結(jié)合可形成低毒分子，抑制白細胞向組織損傷部位轉(zhuǎn)移，同時還能夠降低腸黏膜的通透性，從而減輕腸黏膜損傷。腸道黏膜的免疫作用是動物對外界抗原進入動物體內(nèi)而產(chǎn)生的局部特異性免疫反應(yīng)，精氨酸對修復(fù)黏膜損傷有積極的作用，有助于維護動物的腸黏膜結(jié)構(gòu)和其功能的完整性[12-13]。

4 精氨酸的抗腫瘤作用

精氨酸具有與免疫有關(guān)的抗腫瘤特性，其可在不同動物模型中防止由乙酸胺、7，12－二甲基苯并蒽和N－甲基－N－亞硝基脲誘導(dǎo)的化學(xué)轉(zhuǎn)化，且不阻止異煙肼（抗結(jié)核病藥）和肼。在沒有其他影響因素時，小鼠接種致瘤病毒后，精氨酸能提高潛伏時間、減少腫瘤的尺寸和縮短腫瘤倒退的時間；在幾種可轉(zhuǎn)移腫瘤模型中，精氨酸可抑制腫瘤的生長，減少潛伏的時間并增長宿主的生存時間。依靠人類白細胞抗原（HLA）的相溶性、腫瘤相關(guān)抗原的表達和腫瘤繼代轉(zhuǎn)移的次數(shù)，相反，化學(xué)轉(zhuǎn)移和幾種不同的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移有高度的免疫原性。相關(guān)研究表明了精氨酸的抗腫瘤作用和腫瘤免疫原性之間的關(guān)系，精氨酸降低腫瘤生長速度并提高了小鼠感染中性和弱性激發(fā)免疫應(yīng)答的神經(jīng)母細胞瘤的存活時間；在小鼠適度產(chǎn)生免疫的腫瘤中，精氨酸提高了淋巴細胞－腫瘤混合培養(yǎng)基中宿主的反應(yīng)性，相反，小鼠宿主抗腫瘤反應(yīng)性在弱免疫應(yīng)答的腫瘤是不可預(yù)測的[14]。相似的研究表明，在宿主－腫瘤的相互影響中，供給精氨酸的積極作用是提高了脾細胞對抗原ConA和IL-2的有絲分裂。一些研究表明，小鼠在蛋白質(zhì)衰竭的情況下，精氨酸的抗腫瘤作用和腫瘤免疫遺傳性之間存在聯(lián)系。在中性免疫激發(fā)的腫瘤中，精氨酸降低腫瘤的生長率并提高小鼠的營養(yǎng)狀況，但是對少量免疫激發(fā)腫瘤的小鼠則無作用。這說明，飼喂充足的日糧，精氨酸對小鼠產(chǎn)生免疫激發(fā)免疫應(yīng)答的腫瘤非特異性免疫有積極作用，但是，精氨酸不能克服蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良造成的免疫缺陷和少量的免疫應(yīng)答。精氨酸對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的積極作用與提高肺泡巨噬細胞的吞噬作用有關(guān)，這些研究表明，精氨酸通過自然細胞毒性和依靠細胞毒性T淋巴細胞的無性繁殖的細胞中間免疫影響腫瘤的生長。

5 展望

精氨酸是一種條件性必需氨基酸，具有非常重要的生理和藥理作用。其能夠促進蛋白質(zhì)合成，提高動物機體免疫力，降低分解代謝，保護胃腸黏膜免受損傷，在臨床營養(yǎng)治療中發(fā)揮著極其重要作用。作為多胺、NO和其他具有非常重要作用的生物功能分子的前體，精氨酸在改善繁殖能力、心血管功能、胃腸道發(fā)育以及調(diào)控免疫能力等方面發(fā)揮著很重要的作用，是一種非常有開發(fā)前景的功能性氨基酸。但是在精氨酸缺乏時需要補充的劑量、方法及具體的使用對象方面研究還不夠深入，精氨酸的合理應(yīng)用，必將對人類的健康、醫(yī)療以及動物養(yǎng)殖業(yè)產(chǎn)生深遠的影響。

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