代謝綜合征研究進展△

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(瀘州 646000) 蘇言輝 綜述 陳 秋 審校

代謝綜合征(Metabolic syndrome,MS)是一組臨床癥候群。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活水平的提高以及生活方式的改變,MS的發(fā)病率急劇升高,已成為一種新的慢性病和公共衛(wèi)生問題,現(xiàn)就M S的最新研究進展作一綜述。

1 概 念

自 1997年 Zimmet等提出 MS概念以來,各國基于不同的出發(fā)點和適用目的,對M S的定義各有不同 ,這些定義的差別造成了學(xué)術(shù)交流和臨床研究的混淆(特別是在比較不同研究資料時),基于此,2005年 4月 14日,國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)在綜合了來自世界六大洲糖尿病學(xué)、心血管病學(xué)、血脂學(xué)、公共衛(wèi)生、流行病學(xué)、遺傳學(xué)、營養(yǎng)和代謝病學(xué)專家意見的基礎(chǔ)上,頒布了新的 MS工作定義[1],這是國際學(xué)術(shù)界第一個關(guān)于 M S的全球統(tǒng)一定義。認(rèn)為,M S是由于胰島素抵抗(Insulin resistanc,IR)引發(fā)的一系列臨床、生化、體液代謝失常,從而引起多種物質(zhì)代謝異常的綜合征,常包括肥胖、高血壓、高血糖、胰島素抵抗、血脂異常等,涉及糖調(diào)節(jié)異常、血脂代謝紊亂、高血壓、肥胖或超重、高尿酸血癥、高凝血低纖溶血癥、高同型半胱氨酸血癥、血管內(nèi)皮功能障礙以及微量白蛋白尿等多種危險因素。

2 危害及流行病學(xué)

2.1 危害:臨床工作中常見到糖耐量異常、肥胖、高血壓、異常脂質(zhì)血癥、動脈粥樣硬化等造成心、腦血管疾病的多種危險因素集聚于一個個體的狀態(tài) ,這種狀態(tài)即為 MS。醫(yī)學(xué)界已把伴有胰島素抵抗的糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病、腦卒中稱為“死亡五重奏”。這可能是21世紀(jì)威脅人類健康與生命安全的頭號殺手。2005年 IDF估計全球約1/4的人有M S。且 MS是導(dǎo)致糖尿病及心血管疾病患病率及死亡率增高的重要危險因素。隨著全球人類熱量攝入增多、體力活動減少及肥胖的流行,M S的患病率還將進一步上升[2]。因此,MS已成為目前全球面臨的具有挑戰(zhàn)性的重大衛(wèi)生問題。

2.2 流行病學(xué):流行病學(xué)調(diào)查資料顯示,本病在人群中的患病率很高。在美國頗具代表性的研究人群(N HANESⅢ )中20歲以上 M S的患病率為 23.9%,而 50歲以上人群患病率更高,為 44%。當(dāng)前,M S的發(fā)病率越來越高,按照 WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn),MS的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)已達13.61%,同時,發(fā)病年齡已不再局限于中老年人,糖尿病、過度肥胖、高甘油三酯、胰島素抵抗等也已在年輕人中出現(xiàn)。

初步統(tǒng)計,我國 M S患病率已達 14% ～ 18%[3],糖尿病患者中高達 60%～80%,已成為我國一種新的慢性病和公共衛(wèi)生問題。全國范圍內(nèi)開展的2002年中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示,全國的 M S患者中,血壓升高的約占 90%、血脂異常的為 80%以上、糖代謝異常的約占45%。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1 IDF標(biāo)準(zhǔn) (2005)診斷 M S必須符合以下條件[1]:中心性肥胖(歐洲男性腰圍≥ 94cm,女性腰圍≥80cm,不同種族腰圍有各自的參考值)。

3.2 合并以下 4項指標(biāo)中任 2項:①甘油三酯(TG)水平升高:＞150mg/dl(1.7mmol/L),或已接受相應(yīng)治療;②高密度脂蛋白-膽固醇 (HDL-C)水平降低:男性 ＜40mg/dl(0.9mmol/L),女性 ＜50mg/dl(1.1mmol/L),或已接受相應(yīng)治療;③血壓升高:收縮壓≥130或舒張壓≥ 85mmHg,或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷高血壓;④空腹血糖(FPG)升高:FPG≥100mg/dl(5.6mmol/L),或此前已診斷 2型糖尿病或已接受相應(yīng)治療 ,如果 FPG≥ 100mg/dl(5.6mmol/L)強烈推薦進行口服葡萄糖耐量試驗(OGT T),但是 OGTT在診斷代謝綜合征時并非必要。

3.3 我國標(biāo)準(zhǔn) (2004年)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(CDS)建議 M S的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]為,具備以下 4項組成成分中的 3項或全部者:①超重和(或)肥胖:BM I≥25.0kg/m2;②高血糖:FPG≥ 6.1mmol/L(110mg/dl)和 (或 )2hPG≥ 7.8 mmol/L(140mg/dl),和(或)已確診糖尿病并治療者;③高血壓:SBP/DBP≥140/90mmHg,和(或)已確診高血壓并治療者;④血脂紊亂:空腹血 TG≥1.7 mmol/L(110mg/dl),和(或)空腹血 HDLC ＜0.9 mmol/L(35mg/dl)(男),＜ 1.0 mmol/L(39mg/dl)(女 )。

IDF關(guān)于 M S的新定義的核心是中心性肥胖,腰圍切點歐洲人男性≥94cm,女性≥80cm,中國人、日本人及南亞人不同。美國人仍采用2001年成人高膽固醇血癥檢測評估和治療第三次報告(ATPⅢ )標(biāo)準(zhǔn),男性≥102cm,女性≥88cm。值得一提的是,中國人群腰圍切點的確定,主要基于中國上海市和香港的流行病學(xué)資料,男性≥90cm,女≥80cm。

簡便、全球統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)有助于全球范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用,為全球范圍內(nèi)的臨床實踐和流行病學(xué)研究提供了方便,有助于我們對不同研究資料的直接比較,對了解 M S所有組分對心血管危險的確切影響、如何在不同人群中能夠更好地確定代謝綜合征高危人群、不同危險因素集聚與心血管終點之間的關(guān)系以及對代謝綜合征及其各組分的最佳、最具預(yù)測能力的定義無疑具有深遠意義。

4 病因及發(fā)病機制

M S的病因、發(fā)病機制十分復(fù)雜,其發(fā)病是多因素相互作用的結(jié)果,與遺傳、環(huán)境和免疫因素均有關(guān)系[5]。

4.1 肥胖:肥胖既是 M S診斷標(biāo)準(zhǔn)中的主要成分之一,又是本病發(fā)病的重要致病因素[6],包括全身性肥胖和中心性肥胖,而內(nèi)臟脂肪堆積是M S的重要特征 ,也是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因。在內(nèi)臟脂肪堆積的個體中,首先受累的臟器是肝臟。過多游離脂肪酸的沉積即可導(dǎo)致脂肪肝,并會引起肝酶水平升高,甚至肝臟結(jié)構(gòu)的改變。同樣,脂肪在胰腺堆積后可造成β細胞功能障礙。脂肪在內(nèi)臟堆積還會引起分泌瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞 死因子 -α(TN F-α)、 IL-6、血管緊張素、PAI-1等。

目前認(rèn)為脂聯(lián)素在M S的發(fā)生中起重要作用。低水平的脂聯(lián)素與 MS的臨床表現(xiàn)、高血糖、高血壓、血脂異常及胰島素抵抗密切相關(guān)[7]。脂聯(lián)素可通過直接或間接的方法增加胰島素的敏感性,促進肌肉對脂肪酸的攝取及代謝,降低肌肉、肝臟、循環(huán)血液中游離脂肪酸(FFA)及 TG濃度以解除高脂血癥所引起胰島素抵抗。脂聯(lián)素還可通過抑制單核細胞的前體細胞增殖及成熟巨噬細胞的功能而抑制 TN F-α基因表達,對炎癥反應(yīng)起負(fù)調(diào)節(jié)作用,從而有助于受損部位內(nèi)皮細胞的恢復(fù),對心血管系統(tǒng)起間接保護作用。

抵抗素具有抵抗胰島素作用,可能與胰島素敏感組織上的受體結(jié)合后,對胰島素通路的一個或幾個位點起作用,抑制胰島素刺激脂肪細胞攝取葡萄糖的能力。 Steppan[8]等研究提示,抵抗素可能介導(dǎo)飲食性肥胖相關(guān)的胰島素抵抗,可能是肥胖與2型DM之間的一個但不是唯一的連接點。具有胰島素抵抗的肥胖個體其脂肪組織中 TNF-α mRN A表達增多且與空腹胰島素(Fins)水平呈正相關(guān),TNF-α通過促進脂解使 FFA水平增高,抑制肝胰島素的結(jié)合與廓清,并通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運子(GLU T)4的合成及胰島素受體底物-1的酪氨酸化而導(dǎo)致胰島素抵抗。

新近美國一項前瞻性研究結(jié)果證實,與正常人群相比,超重者(BMI 25.0～ 29.9 kg/m2)的死亡危險增加 20% ～ 40%,肥胖者(BM I≥30 ks/m2)的死亡危險增加 2～ 3倍[9]。

4.2 胰島素抵抗:胰島素抵抗在MS發(fā)病的核心作用已得到廣泛認(rèn)可。 Cheal、Reaven等學(xué)者認(rèn)為,胰島素抵抗是 MS的共同病理生理基礎(chǔ),是滋生多種代謝相關(guān)疾病的共同土壤[10]。

胰島素抵抗會引起一系列的后果,對重要器官產(chǎn)生損害,胰腺也是胰島素抵抗受累的主要器官。為了代償對胰島素需求增加,胰島素分泌也相應(yīng)增加。在這種應(yīng)激狀態(tài)下,存在糖尿病遺傳易感因素的個體胰腺β細胞的凋亡速度就會加快,非常容易出現(xiàn)高血糖,發(fā)展為臨床糖尿病。胰島素抵抗同時啟動了胰島細胞上的一系列炎癥反應(yīng)。高糖毒性和脂毒性都對β細胞造成明顯的損害。胰島中胰淀素沉積增多,進一步促進β細胞凋亡。

胰島素抵抗還會造成全身性的影響。胰島素抵抗會啟動一系列炎癥反應(yīng),胰島素抵抗個體其炎癥因子標(biāo)記物,如 C反應(yīng)蛋白(CRP)和細胞因子白介素 6(IL-6)水平會明顯升高。胰島素抵抗還通過對內(nèi)皮功能的損害,加速動脈粥樣硬化的進程。胰島素抵抗個體的內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為粘附因子增多、平滑肌細胞增生以及血管擴張功能下降。這一系列改變是促進動脈粥樣硬化形成的重要因素。

胰島素抵抗還引起凝血和纖溶狀態(tài)的失衡,出現(xiàn)高凝狀態(tài):由于纖維蛋白原、纖溶酶原激活劑抑制因子 1(PAI-1)水平明顯增加,共同導(dǎo)致高凝狀態(tài),促進心腦血管疾病的發(fā)生與發(fā)展[11]。一旦體內(nèi)發(fā)生血液凝固,患者不能正常啟動纖溶過程,極易造成血栓的形成。2008年2月 20日,在美國新奧爾良舉行的國際卒中大會上指出,聯(lián)合溶栓治療中,M S者易發(fā)生靜脈溶栓抵抗,與內(nèi)源性纖維蛋白溶解功能下降有關(guān)。

4.3 其他因素[2]:包括遺傳和環(huán)境因素,如與老齡相關(guān)的胰島素敏感性降低、糖耐量受損、體脂增加等。此外,體力活動減少、女性雌激素缺乏(絕經(jīng)期 )及雄激素增多、糖皮質(zhì)激素增多均可導(dǎo)致脂肪的異常分布 ,引起 M S。

5 防 治

AHA/ADA/NIHBL專家建議M S綜合干預(yù)應(yīng)主要包括兩部分:生活方式改變和藥物治療。要求進行生活方式的干預(yù)(如減輕體重、增加體育鍛煉和精神協(xié)調(diào)),降血糖、調(diào)脂和抗高血壓治療都同等重要。最近,歐洲高血壓學(xué)會認(rèn)為[12],與 MS有關(guān)的高血壓患者更易引起靶器官損害和較差的預(yù)后,因此,強烈建議膳食咨詢、改變生活方式,并及時藥物控制血壓、降低風(fēng)險。同時認(rèn)為,抗高血壓藥物能否在治療MS其他方面獲得成功是一個重要的臨床課題。

5.1 一線治療——改變生活方式:實施生活方式的干預(yù)首先要了解患者的日常飲食、行為、生活習(xí)慣、社會心理壓力等。然后,醫(yī)生要為其制訂個性化的生活處方 ,采用行為治療的方法,幫助患者建立健康的生活方式。MS的核心是脂肪的異位沉積,尤其是向心性肥胖最易引發(fā) M S。因此,體重控制極其重要。任何肥胖伴糖尿病的患者均需減肥。肥胖者減肥后血糖、血脂下降,可改善體內(nèi)胰島素的抵抗作用并降低血清胰島素水平[13],對糖尿病和冠心病的發(fā)生有一定的預(yù)防作用。體重的下降,必須達到 7%以后,患者體內(nèi)各種成分的代謝紊亂才能得到改善[14,15]。預(yù)防糖尿病的研究已證實,運動和減輕體重在糖尿病高危人群中,可使發(fā)展為糖尿病的危險性下降 50%。

5.1.1 飲食調(diào)節(jié):控制總熱卡量,減低脂肪攝入。對于25≤BMI≤30mg/m2者 ,給予每日 1200kCal(5021千焦)低熱量飲食,使體重控制在合適范圍。飲食療法是治療肥胖的前提,限制熱卡、平衡膳食、增加膳食可溶性纖維素是保證減肥成功的關(guān)鍵。

5.1.2 運動鍛煉:運動鍛煉可以[16]:減輕體重、消除向心性肥胖、降低血壓(特別是對收縮壓的降壓效果尤為顯著)、調(diào)節(jié)脂代謝(即降低甘油三酯、升高高密度脂蛋白 )、改善纖溶酶活性、增加胰島素敏感性。提倡每日進行輕至中等強度體力活動 30min,如騎自行車、擦地板、散步、跳舞等。在美國糖尿病協(xié)會第 56屆科學(xué)年會上,許多專家提出:運動鍛煉是目前可供選擇的、醫(yī)治代謝綜合征的“最佳藥物”,在預(yù)防2型糖尿病和心血管疾病方面具有顯著的效力。堅持鍛煉可使2型糖尿病發(fā)生的危險性降低 25%,心臟病發(fā)生危險性降低 50%。

5.2 二線治療——藥物:藥物治療主要是消除脂毒性、保護β細胞功能、糾正血脂異常、恢復(fù)內(nèi)皮功能及起到抗炎作用。

5.2.1 減輕胰島素抵抗:在減肥和運動外,二甲雙胍和過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR γ)激動劑即噻唑烷二酮類物(TZDS)都是臨床常用的增加胰島素敏感性的藥物。有研究顯示[17],二甲雙胍治療后,總體脂減少約 9%,皮下脂肪減少7%,而內(nèi)臟脂肪減少高達 15%。另外,大型臨床研究的資料證實,二甲雙胍干預(yù)治療可以預(yù)防新發(fā)糖尿病(DPP研究)和心血管事件(UKPDS研究)的發(fā)生。

5.2.2 改善血脂紊亂:調(diào)脂治療在 M S中的作用也很重要[18],常見藥物有貝特類和他汀類(HM G-CoA還原酶抑制劑)。貝特類:降低 TG,同時輕至中度降低 TC及 LDL-C,升高HDL-C。他汀類:降低膽固醇作用較強,輕度降低 TG及增加HDL-C作用。

5.2.3 降低血壓:根據(jù)美國第七屆高血壓預(yù)防、監(jiān)測、評估和治療的全民委員會的報告(JNC7),對于收縮壓≥140mmHg/舒張壓≥90mmHg的患者必須接受治療。如果患者合并糖尿病,當(dāng)收縮壓≥130mmHg/舒張壓≥80mmHg時必須開始降壓治療。降血壓藥物宜選用不影響糖和脂肪代謝者。首選:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和 /或血管緊張素 II受體拮抗劑(ARB),尚可增加胰島素敏感性。

6 展 望

M S好發(fā)于現(xiàn)代文明社會,隨著年齡的增長 ,其患病率逐漸增加。隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn) M S與人類的多種疾患相關(guān)聯(lián)。研究已知,MS患者是發(fā)生心血管疾病的高危人群,與非 MS者相比,其患心血管病的危險和患2型糖尿病的風(fēng)險均顯著增加。盡管 Sattar及其同事對 MS的概念又提出了新的質(zhì)疑[19],但目前M S仍已被廣泛認(rèn)同是嚴(yán)重影響人類健康的臨床癥候群。目前達成的共識如下[20]:①對 M S共同危險因素的防治,既節(jié)約衛(wèi)生資源,又可獲得最大收益;②M S防治對降低高危人群心血管事件和糖尿病危險有重要意義。然而,MS還存在不少懸而未決的問題(如抵抗素、瘦素的作用機制還未完全明確等),有待進一步研究和解決。應(yīng)進一步討論如何規(guī)范M S的診斷標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一、流行趨勢調(diào)查、如何防治(沒有規(guī)范)等等。

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