降血糖新藥利格魯肽及市場趨勢

降血糖新藥利格魯肽及市場趨勢

Novo Nordisk公司開發(fā)的利格魯肽（liraglutide/ Victoza）是一注射用胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）受體激動劑，2010年1月獲得美國FDA批準，用于在飲食和運動療法的基礎(chǔ)上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制水平。本文介紹這一降血糖新藥及其市場趨勢。

1 客觀需求

2型糖尿病是一種常見代謝性疾病，以機體不能生產(chǎn)足量的胰島素（insulin）且通常還伴有胰島素作用缺陷為特征。全球2型糖尿病發(fā)病率增長迅速，而此主要與現(xiàn)肥胖和超重流行有關(guān)。

2型糖尿病治療藥物雖已超過10類藥物，但其中許多藥物的風險-益處比仍不理想。例如，盡管雙胍類藥物甲福明（metformin）被廣泛用作2型糖尿病首選治療藥物，卻有15%～20%的患者不能耐受其胃腸道副反應(yīng)。磺酰脲類藥物格列美脲（glimepiride）等能夠促進胰島素分泌，但此類藥物也多可導(dǎo)致低血糖癥和體重增加，患者長期用藥后還可能產(chǎn)生耐藥性。噻唑烷二酮類藥物匹格列酮（pioglitazone）等是有效的胰島素增敏劑。不過，使用噻唑烷二酮類藥物治療可能伴隨發(fā)生外周水腫、體重增加、充血性心力衰竭和骨質(zhì)疏松癥。胰島素類藥物治療2型糖尿病非常有效，但患者需頻繁自我監(jiān)測血糖水平，同時亦存在體重增加和低血糖癥等問題。

2 開發(fā)背景

最新獲準治療2型糖尿病的兩類藥物都與維持或提高兩種腸促胰島素激素即GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島激素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的活性相關(guān)。這兩種腸促胰島素均能通過激活特定的糖蛋白偶聯(lián)受體而增強胰腺β細胞的葡萄糖依賴性胰島素分泌。

鑒于內(nèi)源性腸促胰島素會被一種名為二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）的蛋白酶迅速降解，故抑制DPP-4就能在客觀上產(chǎn)生增強腸促胰島素活性的作用。第一種獲得批準的DPP-4抑制劑是Merck公司開發(fā)的西格列汀（sitagliptin/Januvia），2006年在美首次上市。另兩種已獲批準的DPP-4抑制劑分別為Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca兩公司共同開發(fā)的沙格列?。╯axagliptin/Onglyza）及Novartis公司開發(fā)的維格列汀（vildagliptin/Galvus）。第二類能夠增強腸促胰島素活性的藥物是耐DPP-4降解的GLP-1受體激動劑。第一種獲得批準的GLP-1受體激動劑為Amylin和Eli Lilly兩公司共同開發(fā)的依西那肽（exenatide/Byetta），2005年在美首次上市。利格魯肽是獲準進入市場的第二種GLP-1受體激動劑，2009年7月和2010年1月先后獲得歐盟、日本和美國藥政當局的批準。

3 藥物特性

利格魯肽是在研究GLP-1衍生物、以期提高人GLP-1（7-36酰胺/7-37’）血漿半衰期（僅約2 min）的過程中發(fā)現(xiàn)的，其結(jié)構(gòu)較GLP-1（7-37’）有兩處差異：34位上的賴氨酸被精氨酸替代；26位上的賴氨酸殘基經(jīng)一谷氨酸與16-碳脂肪酸鏈相連。這些修飾導(dǎo)致利格魯肽的血漿蛋白結(jié)合率大大提高，最終表現(xiàn)為皮下注射后的血漿半衰期延長至13 h左右。

與GLP-1（7-37’）一樣，利格魯肽也能激活GLP-1受體，從而在血糖水平升高時促使胰腺釋放胰島素，并可以葡萄糖依賴性方式減少胰高血糖素的分泌。利格魯肽的血糖降低作用機制亦與其能延緩胃排空時間有關(guān)。

4 研究數(shù)據(jù)

利格魯肽以一日1次皮下注射方案用藥，治療2型糖尿病的療效和安全性已得到5項合計包括3 978例受試者的雙盲、隨機、對照臨床試驗的嚴格評價。5項試驗中有一項是為期52 wk的單藥治療研究，余下4項試驗均為26 wk聯(lián)合用藥治療研究。所有試驗的主要療效終點都是糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和體重變化，而HbA1c則是一種可以反映過去3～4個月內(nèi)平均血糖水平的重要指標值。

在52 wk單藥治療研究中，746例患者經(jīng)隨機指定分別接受利格魯肽1.2或1.8 mg、或格列美脲8 mg的治療。結(jié)果顯示，利格魯肽1.2或1.8 mg治療均能較格列美脲8 mg顯著降低HbA1c水平，平均降低數(shù)值依次分別為-0.8%、-1.1%和-0.5%。

在一項聯(lián)用甲福明的26 wk研究中，1 091例患者除全部服用甲福明外，還經(jīng)隨機指定分別接受利格魯肽0.6、1.2或1.8 mg、或格列美脲4 mg、或安慰劑的治療。結(jié)果顯示，在甲福明治療的基礎(chǔ)上加用利格魯肽1.2或1.8 mg治療能較單用甲福明顯著降低HbA1c水平，但與加用格列美脲4 mg降低HbA1c水平作用相當，平均降低數(shù)值依次分別為-1.0%、-1.0%、+0.1%和-1.0%。

在一項聯(lián)用磺酰脲類藥物的26 wk研究中，1 041例患者除全部服用格列美脲外，還經(jīng)隨機指定分別接受利格魯肽0.6、1.2或1.8 mg、或羅格列酮4 mg、或安慰劑的治療。結(jié)果顯示，在格列美脲治療的基礎(chǔ)上加用利格魯肽1.2或1.8 mg治療能較單用格列美脲顯著降低HbA1c水平，平均數(shù)值依次分別為-1.1%、-1.1%和+0.2%。

在一項與甲福明和一種磺酰脲類藥物聯(lián)用的26 wk研究中，581例患者除全部服用甲福明和格列美脲外，還經(jīng)隨機指定分別接受利格魯肽1.8 mg或甘精胰島素（insulin glaragine）、或安慰劑的治療。結(jié)果顯示，在甲福明和格列美脲治療的基礎(chǔ)上加用利格魯肽1.8 mg治療能較僅繼續(xù)使用甲福明和格列美脲顯著降低HbA1c水平，平均數(shù)值依次分別為-1.3%和-0.2%。

在一項與甲福明和一種噻唑烷二酮類藥物聯(lián)用的26 wk研究中，533例患者除全部服用甲福明和羅格列酮外，還經(jīng)隨機指定分別接受利格魯肽1.2或1.8 mg、或安慰劑的治療。結(jié)果顯示，在甲福明和羅格列酮治療的基礎(chǔ)上加用利格魯肽1.2或1.8 mg治療能較僅繼續(xù)使用甲福明和羅格列酮顯著降低HbA1c水平，平均數(shù)值依次分別為-1.5%、-1.5%和-0.5%。

利格魯肽治療也顯示具有一致的輕至中度體重降低（-1～-3 kg）作用。

5 臨床地位

在過去5年中，有兩類旨在增強腸促胰島素GLP-1活性及其作用的新型降血糖藥物獲準進入了市場。其中，DPP-4抑制劑西格列汀、沙格列汀和維格列汀已獲得批準，它們能夠阻止GLP-1和GIP的降解，而GLP-1和GIP則具有通過調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素分泌控制血糖的作用。GLP-1受體激動劑中已獲準上市的有依西那肽和利格魯肽，此兩藥除能增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌和延緩胃排空時間外，還可促使產(chǎn)生飽腹感，故具有控制體重甚至降低體重的作用。DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑均以葡萄糖依賴性方式呈現(xiàn)血糖降低效應(yīng)，同時沒有體重增加或需頻繁調(diào)整用藥劑量的缺陷，這些是較老的降血糖藥物所不具備的重要特性。

依西那肽單用或再聯(lián)用其它降血糖藥物高度有效。不過，因半衰期短，依西那肽需一日2次注射用藥。相比之下，第二代GLP-1受體激動劑利格魯肽的半衰期已大大延長，故可一日1次用藥。一項在2型糖尿病患者中進行的26 wk直接比較研究證實，利格魯肽和依西那肽的體重降低作用相當，但利格魯肽的耐受性更好且能更大程度地降低HbA1c水平。目前，臨床上還在開發(fā)第三代GLP-1受體激動劑，包括依西那肽長效制劑（Byetta LAR）、他格魯肽（taspoglutide）和阿格魯肽（albiglutide）等，它們都可一周1次用藥并具有更為強力的血糖降低作用。

當然，對基于腸促胰島素的降血糖藥物來說，現(xiàn)仍有一些有關(guān)此類藥物的風險和益處問題需予進一步的研究。例如，雖然GLP-1受體激動劑在臨床前研究中顯示會促使β細胞存活和擴增β細胞質(zhì)量，但目前尚不清楚這些藥物長期應(yīng)用后還能否有效控制血糖水平。此外，連續(xù)激活GLP-1受體可致嚙齒動物（但不包括猴）生產(chǎn)降鈣素的C細胞發(fā)生增生和癌變，而2型糖尿病患者使用利格魯肽治療2年后的降鈣素水平卻仍完全正常。即使如此，連續(xù)激活GLP-1受體的長期安全性依然還不明確。

不過，最重要的是，盡管最近出現(xiàn)了對降血糖藥物心血管安全性的擔憂，但激活GLP-1受體卻在臨床前研究中顯示反而具有心血管保護作用。此外，GLP-1受體激動劑能使體重下降、減少餐后血脂和降低血壓，同時導(dǎo)致低血糖癥的風險極低。GLP-1受體激動劑的這些特性提示，長期使用此類藥物治療亦可能獲得心血管相關(guān)發(fā)病率和死亡率下降的額外益處，且該益處與此類藥物的血糖水平降低作用無關(guān)。

總之，隨著利格魯肽及日后第三代GLP-1受體激動劑的獲準上市，2型糖尿病患者將有更多的治療選擇。但是，有關(guān)此類藥物的長期安全性和益處仍待今后更多大型臨床研究的揭示。

6 市場潛力

在全球七大藥物市場即美國、法國、德國、英國、意大利、西班牙和日本這7個國家中，2009年降血糖藥物市場總值高達229億美元，較2007年增長了25.5%。美國的降血糖藥物市場最大，總銷售額超過151億美元，而歐洲5國和日本分別為50億和28億美元。

在降血糖藥物市場中，胰島素類藥物是銷售額最高的一類降血糖藥物，合計銷售額達105億美元，占該市場的46.1%份額；隨后依次是噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑，合計銷售額分別為55億和23億美元。DPP-4抑制劑的銷售額在過去3年間增長了約260%，但噻唑烷二酮類藥物的銷售額卻在同期減少4.5%。GLP-1受體激動劑市場（不包括日本）即依西那肽2009年的銷售額約為7.5億美元，較2007年增長29%。利格魯肽作為獲準上市的第二種GLP-1受體激動劑，2009年7月在歐盟首次獲得批準，用作成人2型糖尿病患者的二線或三線治療藥物。2010年1月，利格魯肽又在日本和美國獲得批準，用于單藥或二線治療成人2型糖尿病患者。有關(guān)分析家預(yù)測，利格魯肽2010年的全球銷售額就可達2.62億美元，到2013年將升至10.6億美元，到2015年達到12.8億美元的銷售峰值。

（馬培奇 編譯）

2010-08-08）