鋰鹽與丙戊酸鹽的藥理學機制及神經(jīng)保護作用

李曉白

鋰鹽與丙戊酸鹽的藥理學機制及神經(jīng)保護作用

李曉白

雙相障礙呈反復發(fā)作趨勢，每一次發(fā)作都增加了以后進一步發(fā)作的危險性。反復發(fā)作可能導致較高的共病率，特別是物質(zhì)濫用，并且，使患者社會適應(yīng)水平進一步惡化。反復發(fā)作還增加了再住院的次數(shù)，產(chǎn)生更大的自殺的危險以及法律糾紛。目前，包括鋰鹽和丙戊酸鹽（valproate，VPA)在內(nèi)的心境穩(wěn)定劑被廣泛應(yīng)用于雙相障礙的治療，但其藥理學機制仍不明確。本文首先介紹鋰鹽與丙戊酸鹽的藥理學機制，然后集中討論這兩類藥物的神經(jīng)保護作用，并對這一領(lǐng)域的研究前景進行展望。

1 鋰鹽和VPA藥理機制

1.1 離子作用機制

在鋰鹽用于臨床治療前，人們就發(fā)現(xiàn)躁狂以及雙相障礙的患者細胞內(nèi)離子濃度升高，例如，雙相障礙患者細胞內(nèi)的鈉離子濃度比正常人要高出2～5倍［1］。研究表明，雙相障礙的患者，特別是抑郁相的患者，鈉、鉀三磷酸腺苷（ATP)酶的活性下降，同時，鈉離子潴留增加，而長期鋰鹽治療引起了鋰在體內(nèi)的蓄積并增加了鈉、鉀ATP酶的活性。另外，雙相障礙的患者還存在著細胞內(nèi)鈣離子的增加，鋰鹽治療后，鈣離子的水平可恢復到正常。因此，人們推測鋰鹽的治療作用機制之一可能是通過鈉-鋰離子的互換進而降低患者增加的細胞內(nèi)鈉離子的濃度來發(fā)揮其治療作用的［2］。同樣，有證據(jù)表明，VPA通過對鈉離子和鉀離子的作用減少了神經(jīng)元的興奮性［3］。例如，VPA作用于電壓依賴的鈉離子通道，抑制了其活性和表達，從而保護了N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA)受體依賴的神經(jīng)毒性作用［4］。

1.2 作用于中樞神經(jīng)遞質(zhì)

鋰鹽和VPA治療作用的另一個機制可能是對單胺中樞神經(jīng)遞質(zhì)的影響。早期的研究集中于鋰鹽對突觸前神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用，如神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放、代謝及再攝取。近年來，更多的研究集中在鋰鹽的突觸后效應(yīng)，如對信號轉(zhuǎn)導機制的調(diào)節(jié)。兒茶酚胺在心境障礙中扮演了重要的角色。研究表明，鋰鹽能夠減少突觸前多巴胺能神經(jīng)元的活性并在突觸后神經(jīng)元阻止了受體上調(diào)以及受體敏感性的形成［5］。另外，5-羥色胺（5-HT)被認為主要與雙相抑郁關(guān)系密切。研究顯示，鋰鹽能夠引起突觸水平5-HT的增加［6］。鋰鹽與多個5-HT受體具有生物化學作用，特別是5-HTIB，對該受體的作用被認為是鋰鹽治療作用的一個重要靶點之一［7］。另一方面，VPA除了可能具有與鋰鹽類似的作用機制外，到目前為止，VPA抗癲癇的藥理機制被認為主要是減少了神經(jīng)元的興奮性，這個效果可能是通過增加γ-氨基丁酸（GABA)受體的活性、對NMDA受體介導的谷氨酸能神經(jīng)興奮性的負性調(diào)節(jié)以及對鈉離子通道門控的調(diào)節(jié)從而限制了動作電位的頻度來實現(xiàn)的［8，9］。對谷氨酸能神經(jīng)興奮性傳導的抑制以及對GABA神經(jīng)傳導作用的增強是VPA對心境調(diào)節(jié)作用的核心機制［10］。

1.3 作用于信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)

環(huán)腺苷酸（cAMP)對調(diào)節(jié)單胺中樞神經(jīng)遞質(zhì)介導的細胞內(nèi)效應(yīng)與神經(jīng)化學作用具有重要意義。cAMP信號轉(zhuǎn)導的一個重要途徑是對蛋白激酶A（PKA)的影響。雙相障礙患者的腦尸檢研究證明患者顳葉皮層存在著cAMP結(jié)合以及PKA活性的改變，動物實驗顯示，治療劑量的鋰鹽能夠抑制PKA的磷酸轉(zhuǎn)移酶的活性。另外，鋰鹽通過增加最低基線值以及通過減少最高水平值來緩解cAMP的波動，從而穩(wěn)定了這個信號轉(zhuǎn)導通路［11］。腦內(nèi)許多腎上腺素、膽堿以及5-HT能受體都與磷酸肌醇/蛋白激酶C（PKC)系統(tǒng)相連。越來越多的研究顯示，磷酸肌醇/PKC信號傳導系統(tǒng)在雙相障礙中意義重大［12，13］。早在20世紀70年代就有研究發(fā)現(xiàn)鋰鹽減少了腦內(nèi)肌醇的水平，所以有人提出肌醇消耗假說來說明鋰鹽的治療效果。該假說認為，鋰鹽的治療機制是由于抑制了肌醇單磷酸酶因而消耗了肌醇水平［14，15］。

鋰鹽和VPA的抗躁狂效果還可能與減少PKC的活性有關(guān)［16］。PKC是二酰甘油（DAG)的一個作用靶點，也是鋰鹽的另一個作用目標。它在大腦中呈現(xiàn)異質(zhì)性分布，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)導，如神經(jīng)元興奮性、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及基因表達的長程改變。

花生四烯酸（AA)作為大腦中重要的第二信使通路的介導因子，通過受體-G蛋白耦聯(lián)激活的磷脂酶A2（PLA2)從膜磷脂中釋放出來。研究顯示，鋰鹽減少了大腦中磷脂的更新率［17］，并且，鋰鹽還減少了一個AA特異性的PLA2的基因表達和蛋白的量以及環(huán)氧化酶的蛋白水平，丙戊酸鹽和卡馬西平同樣具有上述的效果［18］。這些結(jié)果說明心境穩(wěn)定劑能夠影響AA的更新。

近年來，人們對雙相障礙對大腦的影響有了進一步的認識，逐漸認為雙相障礙最終存在著細胞的可塑性以及回復性（resilience)障礙。磁共振成像以及腦尸檢證實了雙相障礙患者大腦結(jié)構(gòu)的異常，而且這種異常獨立于患者的情緒狀態(tài)而持續(xù)存在。例如，結(jié)構(gòu)影像學研究發(fā)現(xiàn)，心境障礙患者的一些特異區(qū)域，如前額葉、紋狀體以及海馬的灰質(zhì)體積下降。另一些腦尸檢研究證實，患者的隔核、紋狀體、前額葉皮層的背外側(cè)（DLPFC)和眶額皮層的體積、細胞數(shù)量以及細胞體的大小都存在減少或降低。除了神經(jīng)元的病理性改變外，重性抑郁和雙相障礙的患者還表現(xiàn)出膠質(zhì)細胞的數(shù)量和密度的下降，DLPFC處與少突細胞以及和髓鞘相關(guān)的基因表達也存在減少。因此，有學者認為雙相障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變存在著神經(jīng)進展性，并提出所謂“引火假說”（kindling model)，指疾病在反復發(fā)作后，逐漸失去了內(nèi)在代償功能，因而更容易被刺激引起新的發(fā)作，而導致這一過程的主要原因是因為機體各種內(nèi)外原因所致的神經(jīng)元變性、壞死或凋亡［19］。與這些新的發(fā)現(xiàn)和假說相對應(yīng)，人們對鋰鹽和丙戊酸鹽的作用機制也有了進一步的認識，以下從神經(jīng)保護的角度分別論述鋰鹽以及VPA的神經(jīng)保護作用。

2 鋰鹽的神經(jīng)保護作用

2.1 神經(jīng)保護性蛋白

鋰鹽的神經(jīng)保護作用包括通過誘發(fā)神經(jīng)營養(yǎng)/神經(jīng)保護蛋白來抑制NMDA受體的功能［20］。神經(jīng)營養(yǎng)因子介導了神經(jīng)元的分化與生存，調(diào)節(jié)突觸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放并阻止神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)元變性。長期鋰鹽治療充分地增加了神經(jīng)保護蛋白如Bcl-2的水平。Bcl-2是第一個被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)細胞凋亡的保護性蛋白，它能夠抑制由于神經(jīng)營養(yǎng)因子的剝奪、糖皮質(zhì)激素以及氧化應(yīng)激導致的細胞凋亡和細胞壞死。研究表明，鋰鹽增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Bcl-2，主要表現(xiàn)在海馬、前額葉皮層以及紋狀體［21］。鋰鹽還減少了前細胞凋亡蛋白53［22］，另外，它還激活了絲氨酸-蘇氨酸特異的蛋白激酶Akt，該酶家族受磷脂酰肌醇激酶信號轉(zhuǎn)導通路調(diào)節(jié)［23］。此外，鋰鹽還能夠保護谷氨酸以及NMDA受體活性產(chǎn)生的有害后果［21］。再有，長期鋰鹽治療減少了海人藻酸引起的谷氨酸脫羧酶的下降，還增加了海馬新生細胞的增殖和生存［24］。臨床研究顯示，鋰鹽或VPA治療的患者前額葉皮層值比未治療的患者明顯增加［25］，另有研究證實，鋰鹽增加了大腦灰質(zhì)體積以及標志神經(jīng)元活性的NAA的量［26］。

2.2 鋰鹽與糖原合成激酶3（GSK-3）

GSK-3可能是鋰鹽的另一個作用靶點。GSK -3是一個絲氨酸-蘇氨酸激酶，正常情況下在細胞中高度表達，多種信號轉(zhuǎn)導途徑的異常都可能使其失去活性。近年來的研究表明，該酶通過作用于tau蛋白和突觸蛋白調(diào)節(jié)多種細胞骨架的形成從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中扮演重要角色，特別是在調(diào)節(jié)細胞凋亡以及細胞恢復的過程中發(fā)揮的重要作用得到了越來越多的重視。細胞對糖皮質(zhì)激素以及雌激素的反應(yīng)均與GSK-3調(diào)節(jié)通路相關(guān)。一般來說，低活性的GSK-3能夠阻止細胞凋亡。鋰鹽對GSK-3的作用可能是它發(fā)揮治療效果的機制之一。在動物實驗中，鋰鹽可能通過對GSK-3的抑制影響了類躁狂行為［27］。鋰鹽可以通過增加由Akt介導的抑制作用來直接或間接地抑制GSK-3［23］。藥理學以及遺傳學手段導致的GSK-3β抑制具有表現(xiàn)出和鋰鹽相同行為的效果，相反，GSK-3β的過度表達使動物產(chǎn)生活動過度以及躁狂［28］。

3 丙戊酸鹽的神經(jīng)保護作用

3.1 抗氧化作用

和鋰鹽一樣，VPA也具有抵抗大腦氧化應(yīng)激的作用。在大鼠的皮層細胞，VPA對氧化應(yīng)激的傷害具有保護作用，這個作用主要是通過抑制脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)和蛋白氧化過程來實現(xiàn)的［29］。另外，VPA還能夠調(diào)節(jié)對于氧化應(yīng)激具有重要保護性作用的3個谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST M1，A3，A4)的表達，而鋰鹽只增加了其中的一種，即GSTM1的mRNA和蛋白的水平，說明這兩種藥物具有不同的機制［29］。谷胱甘肽是大腦中內(nèi)源性的抗氧化物，長期的VPA和鋰鹽給藥能夠增加這個肽類物質(zhì)的水平，同時增加了該酶的一個限率合成酶—谷氨酸—半胱氨酸連接酶的表達。長期的鋰鹽和VPA給藥還充分抑制了谷氨酸誘導的細胞內(nèi)自由鈣離子的增加，同時也抑制了脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、蛋白氧化過程、DNA片段以及細胞死亡的發(fā)生，這些機制可能關(guān)系到心境穩(wěn)定劑對雙相障礙的治療效果［25］。

3.2 VPA影響蛋白激酶路徑

關(guān)于VPA對蛋白激酶通路的影響，肯定的結(jié)論較多。VPA激活了前存活蛋白激酶，如蛋白激酶B（PKB/Akt)、絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs)以及其他激酶如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)，VPA還抑制了GSK-3β［10］。如前所述，肌醇耗竭假說認為，鋰鹽和VPA的作用機制在于它們都對磷酸肌醇循環(huán)施以作用，從而導致細胞中肌醇的耗竭，其結(jié)果影響了磷酸肌醇信號轉(zhuǎn)導。然而，值得一提的是，VPA在這個機制上與鋰鹽非常不同。VPA主要是抑制肌醇-I-磷酸鹽（MIP)的合成，導致肌醇單磷酸鹽和肌醇兩方面的水平下降［30］。這兩個藥物都能通過下列機制使肌醇耗竭：對高親和性的肌醇轉(zhuǎn)運體的抑制、下調(diào)其mRNA的水平［31］。另外，這兩種藥物都能夠減少肌醇1，4，5-三磷酸的水平，但鋰鹽是通過對肌醇多磷酸酯酶的抑制，而VPA則是通過減少PIP3的產(chǎn)物來達到這個效果的［32］。另外，鋰鹽阻止了IP3依賴的鈣離子的釋放，而VPA對細胞鈣離子沒有影響［33］。VPA通過PI3K/PKB或Akt發(fā)揮的神經(jīng)保護作用是VPA的重要功能，但其詳細的機制還有待研究。

另一個參與神經(jīng)元存活的蛋白激酶通路為MAPKs。研究發(fā)現(xiàn)，VPA能夠激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERKs)，從而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性和基因表達。VPA誘發(fā)MAPKs活性可能遵循下列途徑：VPA作用于磷脂酰膽堿，然后，被磷脂酶A2轉(zhuǎn)化成溶血磷脂酰膽堿，接下來通過PI3K/Janus激酶2/MEK-依賴的通路作用于ERK。然后，通過作用于激活蛋白-1（AP-1)-1轉(zhuǎn)錄因子影響了基因表達，如那些影響軸索生長以及細胞存活的相關(guān)因子，從而達到神經(jīng)保護的作用［34］。研究還表明VPA能夠增加大鼠海馬齒狀回的神經(jīng)再生［35］。

與鋰鹽一樣，VPA也能夠抑制GSK-3β的活性，但其作用途徑不如鋰鹽清楚。這兩種藥物都能夠增加GSK-3β的抑制性磷酸化，但機制有異。VPA以濃度依賴的方式抑制GSK-3β，導致β-連環(huán)蛋白（WNT信號轉(zhuǎn)導標識)在胞質(zhì)和細胞核都有所增加［36］。同樣，VPA也能夠降低PKC的活性、PKC亞單位以及PKC的主要基質(zhì)MARCKS的表達，后者與神經(jīng)元的發(fā)育成熟關(guān)系密切［37］。

3.3 影響轉(zhuǎn)錄因子、促進神經(jīng)再生

VPA通過影響眾多的轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮它在臨床上的長期效果，其中一個重要的轉(zhuǎn)錄因子為AP-1，這個蛋白由不同種Jun和Fos蛋白家族成員構(gòu)成的二聚體組成，該蛋白影響了大腦功能如神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)可塑性以及神經(jīng)變性。概括地說，VPA增加了AP-1介導的基因表達，其中介機制可能是對GSK -3β的抑制［10］。VPA對AP-1的影響導致一些基因表達其活性，如GAP-43、Bcl-2以及5-HT2A［38，39］。VPA的另一個對轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié)為核因子NF-kB，間接地調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)［40］。

VPA影響基因表達的另一個機制是對組蛋白脫乙酰酶（HDACs)的抑制作用，后者在多個位點對基因表達具有反向調(diào)節(jié)作用［41］。這個功能使VPA參與了神經(jīng)元生存以及細胞死亡過程。例如，VPA增強了神經(jīng)營養(yǎng)因子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF)從而發(fā)揮其神經(jīng)保護作用和改善記憶的作用。眾多研究還發(fā)現(xiàn)VPA具有增加神經(jīng)再生的功能，其機制主要是通過激活ERK通路以及增加神經(jīng)保護性作用來達到的［39］。例如，VPA可能刺激神經(jīng)保護性因子的合成和分泌、增加了BDNF和GDNF的mRNA表達［42］。最近的研究還顯示，VPA引起了多種神經(jīng)保護性基因的表達，如TrkB，BDNF，MnSoD以及NeuroD等［43］。

4 小結(jié)

本文介紹了臨床上常用的兩種主要心境穩(wěn)定劑鋰鹽以及VPA的作用機制，包括從對離子、中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用到對信號轉(zhuǎn)導通路的影響以及對基因表達的改變等多個方面。越來越多的證據(jù)表明，雙相障礙的患者大腦存在著持續(xù)進展的神經(jīng)變性改變，導致中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能的損傷，而鋰鹽和VPA具有明顯的神經(jīng)保護作用，這可能是這類藥物發(fā)揮治療效果的最終機制。隨著對心境穩(wěn)定劑作用機理的理解，為我們研發(fā)新的藥物提供了廣闊前景［44］。例如，從細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的途徑來考慮，作用于蛋白激酶（它莫西芬，一種PKC的抑制劑［45］、GSK-3以及AA的化學物質(zhì)很可能具有潛在的治療價值。再如，從神經(jīng)保護的角度，那些能夠拮抗NMDA受體、糖皮質(zhì)激素受體以及能夠抑制谷氨酸釋放的化學物質(zhì)都可能減少患者的神經(jīng)元變性，通過發(fā)揮其神經(jīng)保護作用而達到治療效果。

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（本文編輯：武春艷)

2011年《上海精神醫(yī)學》征訂啟事

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2010-09-19)

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