人乳頭狀瘤病毒感染與宮頸癌的研究進(jìn)展

周 瑾 吳清明綜述 黃國香審校

宮頸癌是造成目前世界婦女死亡的主要疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界每年有25萬婦女死于宮頸癌，約50萬宮頸癌新發(fā)病例[1]。宮頸癌病因研究一直處于探索階段，自Laverty 在電鏡中觀察到子宮頸癌活檢組織中存在人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)顆粒，Zur Hausen等提出人乳頭狀瘤病毒與子宮頸癌發(fā)病可能有關(guān)的假說[2]以來，國內(nèi)外學(xué)者對子宮頸癌與HPV感染關(guān)系進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)HPV感染是宮頸癌的主要流行因素，90%以上宮頸癌是由HPV感染引起[3]。許多專家關(guān)于宮頸癌發(fā)病的病因越來越傾向于多因素論，認(rèn)為宮頸癌的病因因素還包括了多孕、多產(chǎn)、性行為、性傳播性疾病、性激素、吸煙、口服避孕藥等[4，5]，其中HPV感染是子宮頸癌的首要病因。

1 HPV的結(jié)構(gòu)分型及感染

1.1 HPV的結(jié)構(gòu)與分型

HPV屬多瘤空泡病毒科家族，是一組體積較小的環(huán)狀雙鏈DNA病毒，由DNA核心和蛋白衣殼組成的無包膜病毒[6，7]?；蚪M有8～10個(gè)開放讀碼框架(ORF)，包括3個(gè)功能區(qū)域:①早期區(qū)(E)含有8個(gè)開放讀碼框，約有450 kb組成，其編碼產(chǎn)物依次為E6、E7、E1、E8、E2、E4、E3和E5。參與病毒DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞轉(zhuǎn)化，是維持病毒復(fù)制、編碼病毒蛋白和細(xì)胞內(nèi)病毒高拷貝數(shù)的基因。其中E1和E2編碼蛋白可特異結(jié)合LCR特定的序列，調(diào)節(jié)其他基因的轉(zhuǎn)錄； E4編碼蛋白調(diào)節(jié)病毒的復(fù)制和成熟，并具有破壞宿主細(xì)胞骨架的作用。E6和E7基因分別編碼含150個(gè)氨基酸和100個(gè)氨基酸的病毒原癌蛋白，與病毒復(fù)制的調(diào)控及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。②長控制區(qū)(LCR)，又稱為上游調(diào)控(URR)或非編碼區(qū)(NCR)，約由1 000 bp組成，位于L1和E6之間，包含DNA復(fù)制起始，增強(qiáng)元件和轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)序列，是主要的病毒轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)[8]，通過與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，調(diào)節(jié)早期區(qū)基因的轉(zhuǎn)錄，與病毒復(fù)制轉(zhuǎn)錄的調(diào)控有關(guān)。③晚期區(qū)(L)，位于53和89基因圖單位之間，編碼2個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，即主要核殼蛋白(L1)和次要核殼蛋白(L2)，L1具有高度保守性，是主要的種特異性抗原，具有較強(qiáng)的免疫原性，能刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體IgG、IgA，可使機(jī)體免受相應(yīng)病毒的攻擊。而L2具有特異性，反映HPV抗原的多態(tài)性[6，9]。

DAN序列分析發(fā)現(xiàn)HPV至少有100多個(gè)基因型，將對人類生殖道黏膜有感染力的有30多種[3，10]。根據(jù)其致病力的大小，分為高危型和低危型兩類:①低危型:6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81等，主要引起生殖器疣；②高危型:16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、73和82等[11]，最主要的有5型：16、18、31、33、45[3，12]，主要引起宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)。宮頸鱗癌(SCCA)主要感染HPV16型，HPV18則主要與宮頸腺癌(AC)有關(guān)[6，9]。

1.2 HPV感染

宮頸癌是感染性疾病，已證實(shí)HPV是宮頸癌的主要致病因子[13，6]，即HPV感染是子宮頸癌發(fā)生的必要條件[2，4]，特別是高危型HPV感染與宮頸癌的發(fā)生有明確關(guān)系。感染高危型HPV最危險(xiǎn)因素是性伴侶的數(shù)目，性伴侶越多感染幾率越大，另外吸煙和多產(chǎn)也會(huì)增加感染高危型HPV的機(jī)會(huì)[12]。高危型HPV持續(xù)感染或病毒清除會(huì)導(dǎo)致宮頸病變的進(jìn)展或消退。大多數(shù)研究者認(rèn)為，HPV負(fù)荷量與宮頸病變進(jìn)展有一定關(guān)系[14]。Jo L.K.Cheung等[15]對92例感染HPV52婦女觀察發(fā)現(xiàn)，宮頸病損程度與HPV52病毒載量成正相關(guān)。但HPV感染與宮頸癌的臨床分期和組織學(xué)分級均無相關(guān)性[16]。

HPV首先經(jīng)子宮上皮基底層細(xì)胞和附基底層細(xì)胞感染。在子宮頸局部的HPV主要侵襲鱗狀上皮和柱狀上皮交接部和主要由菲薄的未成熟的基底層和附基底層細(xì)胞組成的移行帶(TZ)。當(dāng)分裂活躍的上皮細(xì)胞被感染后，病毒以裸露的DNA殘基形式潛伏于細(xì)胞核內(nèi)，病毒DNA復(fù)制與正常細(xì)胞分裂同步進(jìn)行。此時(shí)，HPV感染的細(xì)胞形態(tài)仍正常，因它不產(chǎn)生完整病毒，故潛伏性感染的患者可僅攜帶病毒而不感染他人[9]。對于約80%的感染者，感染是暫時(shí)的，并不發(fā)展為CIN，病毒在6～8個(gè)月內(nèi)會(huì)被清除。另外20 % 感染者體內(nèi)的病毒不會(huì)清除，感染持續(xù)存在，最終導(dǎo)致CIN 的形成，或從CINⅠ(輕度非典型增生)發(fā)展到CINⅢ(重度非典型增生)甚至宮頸癌。但若感染高危型HPV，免疫功能強(qiáng)的患者，宮頸癌的發(fā)生率較低。高危型HPV感染產(chǎn)生的中和抗體反應(yīng)能保護(hù)這些婦女免于發(fā)展成為CIN患者。當(dāng)患者免疫功能減退或HPV侵襲力較強(qiáng)時(shí)，感染的上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量新病毒，引起感染擴(kuò)散和上皮細(xì)胞的不典型增生。低危型HPV感染也可導(dǎo)致CINⅠ及CINⅡ，然而這些病損從不或極少發(fā)展為CINⅢ級和宮頸癌[9，17]。CIN是1個(gè)有時(shí)空概念的病變，宮頸上皮不典型細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)成正常細(xì)胞，也可以轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫚@些變化取決于不典型增生細(xì)胞的生物學(xué)行為，或正常宮頸細(xì)胞感染HPV后的損傷程度[18]。

目前，HPV感染患者逐漸年輕化，25歲以下女性中HPV陽性率相對較高，而30歲以上者相對較低[19]。由于HPV感染的年輕化，使宮頸癌的發(fā)生率呈上升趨勢，其中80%以上發(fā)生在發(fā)展中國家[3]。因此，對宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)、HPV 感染的處理，是防治宮頸癌的關(guān)鍵[19]。

2 HPV感染與宮頸癌發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

在HPV感染的上皮細(xì)胞中，環(huán)狀HPV病毒通過在El、E2的ORF斷開，并線性化插入至人體上皮細(xì)胞染色體上[6，20]，而E6、E7則整合于宿主細(xì)胞中起作用。整合事件對宿主基因組是隨機(jī)的，對病毒基因組是特異的。HPV環(huán)鏈最常見在E1或E2的開放讀碼框內(nèi)斷裂，并導(dǎo)致部分或全部E4、E5、L1和L2喪失，而僅有E6和E7整合入宿主DNA[20]。整合也發(fā)生在端粒酶催化亞單位(hTERT)的促進(jìn)子和上游區(qū)域，且整合部位毗鄰病毒的增強(qiáng)子，可能增強(qiáng)hTERT表達(dá)[21]。在良性或癌前病變中HPV一般為游離型感染，而在惡性腫瘤中則為整合型感染[6，21]。

HPV致癌大致有如下幾個(gè)機(jī)制:①早期基因的表達(dá)激活細(xì)胞的增殖，病毒基因組與宿主染色體發(fā)生整合，E1、E2基因被破壞，從而導(dǎo)致E6、E7基因的表達(dá)失去控制，呈持續(xù)表達(dá)和過度表達(dá)。E6和E7是強(qiáng)力的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和致癌基因。②病毒基因組的整合可能會(huì)激活原癌基因。如c-myc、C-fos、C-jun等，致使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。石玲玲等[22]研究發(fā)現(xiàn)HPVl6/18陽性患者Pinl，CyclinDl的陽性表達(dá)率較高。在宮頸癌發(fā)生發(fā)展過程中，肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶Pinl過表達(dá)及其功能異常所致Cyclin D1過表達(dá)是Pinl促宮頸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化增殖的分子機(jī)制之一。Pinl與HPV均可通過Ras途徑而激活C-jun，經(jīng)C-jun信號通路激活CyclinDl的啟動(dòng)子促進(jìn)CyclinDl轉(zhuǎn)錄，并通過誘導(dǎo)CyclinDl構(gòu)型改變阻止CyclinDl從胞核內(nèi)遷移至胞漿降解，促進(jìn)宮頸上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化增殖。③HPV與抑癌基因：E6、E7蛋白分別與細(xì)胞內(nèi)腫瘤抑制物p53和Rb結(jié)合是HPV致癌的重要機(jī)制。p53是重要的基因轉(zhuǎn)錄激活物，正常宿主細(xì)胞DNA受損時(shí)，p53基因活化，促使細(xì)胞分裂停滯于G1和G2期，以便DNA修復(fù)和防止基因突變；高危型HPVE6蛋白與野生型p53兩者極易結(jié)合使p53快速降解、失活，封閉了p53功能，解除細(xì)胞增殖抑制，使細(xì)胞過度增殖而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Rb是另1種重要的抑癌基因，正常低磷酸化的Rb蛋白可與E2F結(jié)合而抑制基因表達(dá)。Ras相關(guān)區(qū)域家族1A(RASSFIA)基因是新近克隆出來的1種腫瘤抑制基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡。燕杰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，RASSFIA基因的LOH陽性率在HPV感染陽性組明顯高于陰性組，證明HPV感染與PASSFIA的LOH共同作用在宮頸癌的發(fā)展過程中。RASSFIA基因的改變是宮頸癌發(fā)生過程中的較晚期事件。④HPV與端粒酶:端粒酶是使端粒延伸的反轉(zhuǎn)錄DNA聚合酶，它的過度表達(dá)在細(xì)胞永生化和人類惡性腫瘤的發(fā)生中起關(guān)鍵作用[6，21]。正常情況下端粒酶不表達(dá)，宮頸癌組織中端粒酶陽性率達(dá)92%，且多為強(qiáng)陽性。HPV感染與端粒酶激活有關(guān)，HPVE6/E7的轉(zhuǎn)錄基因已經(jīng)證明可以誘導(dǎo)端粒酶的活性和永生化。端粒酶的激活是高危型HPV感染子宮頸上皮后有CIN向癌轉(zhuǎn)化的過程中相當(dāng)關(guān)鍵的步驟[6]。⑤HPV與免疫:HPV感染機(jī)體后機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)受到影響。高危型HPV感染后，NK/T細(xì)胞活性降低，局部LC數(shù)目減少，故發(fā)生癌變的危險(xiǎn)性增大；與此同時(shí)，HPV的結(jié)局與機(jī)體免疫狀態(tài)有很大關(guān)系，生殖道黏膜免疫系統(tǒng)對HPV的防御反應(yīng)主要是局部體液免疫。在動(dòng)物模型中，體液免疫可控制HPV的復(fù)發(fā)及感染速度[6，21]，并且被病毒感染的宿主細(xì)胞可通過自殺機(jī)制，用以阻止新的病毒顆粒復(fù)制[6，9]。細(xì)胞免疫在調(diào)節(jié)HPV感染反應(yīng)中起重要作用，HPV只有逃避宿主細(xì)胞的調(diào)控才可以繼續(xù)復(fù)制。造成HPV相關(guān)腫瘤免疫逃逸的機(jī)制有:①E1蛋白的17-37位氨基酸與p48結(jié)合，阻斷a-IFN介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抵抗干擾素的抗病毒、抗腫瘤作用。②HLA-Ⅰ類分子抗原表達(dá)下調(diào)、缺失或其基因結(jié)構(gòu)的改變，導(dǎo)致對癌抗原提成、識別和殺傷作用發(fā)生障礙。③MCH-I類分子表達(dá)異常。在HPV相關(guān)的原位轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的宮頸癌中，高頻出現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合體-I(MCH-I)類分子的等位基因缺失，MCH- I類分子下調(diào)可使這些癌細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。

3 HPV的檢測方法

隨著HPV與子宮頸癌病因關(guān)系廣泛受到重視，HPV檢測方法也在不斷地改進(jìn)，如細(xì)胞學(xué)檢查、斑點(diǎn)印跡法、核酸雜交、CPR和雜交捕獲法、生物芯片技術(shù)等。

細(xì)胞學(xué)檢測雖具有很高的特異度，但敏感性不高[6，23]；組織學(xué)檢測在HPV陽性細(xì)胞學(xué)正常的個(gè)體中很少發(fā)現(xiàn)病毒膜抗原[24]；血清學(xué)檢測血清中的抗體滴度較低，很難檢測到。 HPV基因組檢測是目前應(yīng)用較多的檢測方法，包括：① PCR檢測:是目前較好的HPV 檢測方法，具有很高的靈敏度。通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)HPV各亞型引物后，便能夠有效特異地?cái)U(kuò)增相應(yīng)的亞型?？赏ㄟ^多種方法驗(yàn)證HPV型別。② 核酸雜交檢測:核酸雜交的特異性和靈敏度顯著高于傳統(tǒng)檢測方法，并且還可應(yīng)用特異性針對HPV進(jìn)行分型。目前已有多種用于HPV DNA的核酸檢測方法如斑點(diǎn)雜交，原位雜交，雜交捕獲DNA序列等。雜交捕獲(HC)是聯(lián)合應(yīng)用高效的液相雜交法和敏感的化學(xué)發(fā)光信號擴(kuò)增系統(tǒng)進(jìn)行檢測包括雜交捕獲管試驗(yàn)(HC-Ⅰ)和第二代雜交捕獲試驗(yàn)(HC-Ⅱ)2種方法。HC-Ⅰ可檢測9種高危型HPV，包括16、18、3l、33、35、45、5l、52、56；HC-Ⅱ擴(kuò)大到對13種高危型HPV，包括16、18、3l、33、35、39、58、59、68均可進(jìn)行定性定量檢測。具有靈敏度高、特異性好、重復(fù)性和客觀性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，特別適合大規(guī)模的人群篩查，目前較為理想的檢測方法[24，25]。③生物芯片技術(shù)：是新興的高度集成化的分析和研究技術(shù)，在PCR檢測法基礎(chǔ)上，結(jié)合了光學(xué)、化學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科手段，通過芯片制備、樣品標(biāo)記、雜交反應(yīng)和結(jié)果檢測等過程得出結(jié)果。基因芯片可以確切將HPV分型，和判斷多重感染。基因芯片技術(shù)在HPV的分型診斷中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，是理想方法。其特點(diǎn)為高通量、敏感性高、特異性強(qiáng)，但價(jià)格昂貴[25]。

4 HPV的基因治療研究進(jìn)展

鑒于HPV感染與宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)，研發(fā)HPV疫苗現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn)。HPV疫苗分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗兩類[26]。

⑴ HPV預(yù)防性疫苗:主要以HPV病毒的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)形式存在，一般由病毒衣殼蛋白L1或L1+L2組成，在細(xì)胞內(nèi)可自我組裝成空心病毒樣顆粒(VLPs)。它具有與完整病毒相同的抗原空間表位，可激發(fā)機(jī)體的CD4+ 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體；可阻斷HPV感染皮膚和黏膜。VLPs作為預(yù)防性疫苗在美國和拉丁美洲已開展臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)。

⑵ HPV治療性疫苗：可清除由HPV感染所引起的腫瘤殘存病灶、宮頸不典型增生(CIN)及生殖器尖銳濕疣，阻斷低危型病變向高危型及癌癥的轉(zhuǎn)變過程。有多肽疫苗、融合蛋白疫苗、嵌合疫苗、DNA疫苗和RNA疫苗等。肽段疫苗最主要的代表為E7肽段疫苗，采用HLAA0201結(jié)合肽，主要是E7蛋白第11～20和86～93氨基酸2段分子肽段，臨床試驗(yàn)證實(shí)多肽疫苗對癌前病變及宮頸癌有一定的治療效果；嵌合蛋白疫苗L2E7E6是由HPV16型早期蛋白和晚期蛋白組成，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其能有效的抑制腫瘤的形成。融合蛋白疫苗:由HPV早期蛋白相互融合或早期蛋白融合有其它蛋白，能更好的激發(fā)對機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫功能。DC疫苗是HPV16/18E7抗原導(dǎo)入成熟樹突狀細(xì)胞融合而成的，有學(xué)者[8]觀察，DC疫苗用于宮頸癌ⅠB、ⅡA根治術(shù)后患者，可使CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增高，并產(chǎn)生DC疫苗抗體，無明顯毒性反應(yīng)。DNA疫苗常采用病毒載體或其他載體攜帶HPV早期基歷，大多進(jìn)行到臨床試驗(yàn)階段。RNA疫苗具有RNA復(fù)制子可自我復(fù)制，RNA疫苗的臨床研究目前還未見報(bào)道[26]。

總之，宮頸癌的研究在目前已經(jīng)取得重大進(jìn)展。隨著新技術(shù)、新醫(yī)療設(shè)備的出現(xiàn)，宮頸癌多方面、有計(jì)劃、有目的地進(jìn)行術(shù)前、術(shù)后綜合治療是研究的重點(diǎn)，而病因分子生物學(xué)研究、宮頸癌瘤苗的研制、基因工程的發(fā)展等領(lǐng)域也是未來關(guān)于宮頸癌研究的重點(diǎn)。

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