2010亞太肝病學(xué)會酒精性肝病紀(jì)要

段曉燕 范建高

第20屆亞太肝病學(xué)會年會于2010年3月25～28日在我國北京召開，以下就酒精性肝?。ˋLD）方面的報道作一簡要概述。

一、臨床研究

ALD是由于長期大量飲酒所致的肝臟疾病。ALD分為酒精性脂肪肝、酒精性肝炎（AH）和酒精性肝硬化。長期以來，AH一直被認(rèn)為是酒精濫用引起的一種威脅生命的合并癥，但是AH的自然史至今尚不明確。浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐承富等通過檢索PubMed，EMBASE數(shù)據(jù)庫和Cochrane循證醫(yī)學(xué)資料庫。對19個試驗中共661例患者觀察隨訪160天（21～720天），病死率為34.19%。肝衰竭、胃腸道出血和感染是前三位的死亡原因，分別占總死亡數(shù)的55.47%、21.17%和7.30%；在另10個試驗324例患者中，一個月內(nèi)病死率為20.37%。中、重度患者一個月病死率比普通患者高（22.69%對10.93%，P＜0.05）。然而，來自北美或歐洲的兩類患者在一個月內(nèi)的病死率卻無差別（22.43%對18.45%）。這些結(jié)果提示AH是一種嚴(yán)重的具有較高早期病死率的肝病，必須采取有效的藥物治療措施來預(yù)防肝衰竭、胃腸道出血和感染的發(fā)生，以減少因AH而死亡。

環(huán)境因素和個體遺傳基因相互作用在ALD發(fā)病中起重要作用。印度學(xué)者Roy等在一種族人群中進(jìn)行了一項病例對照研究，納入來自印度孟加拉省201例臨床診斷為ALD的患者和108例有酒精濫用但臨床上無肝病的對照人群。通過限制性片段長度多態(tài)性（RFLP）和DNA測序技術(shù)對幾個候選基因（酒精代謝基因：ADH1C、ADH1B，解毒基因：MnSOD、GSTM1、GSTT1，免疫應(yīng)答基因：CD14、CTLA-4、IL-1β 和纖維化基因：TGFβ-1）標(biāo)記位點進(jìn)行基因分型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)6個相關(guān)基因（ADH1C、ADH1B、MnSOD、CD14、IL-1β和TGFβ-1）的單核苷酸多態(tài)性（SNP）可能增加ALD易感性。位于4號染色體上的ADH，即使是單體型，其多態(tài)性標(biāo)記與ALD也密切相關(guān)。由于基因間的相互作用效應(yīng)，當(dāng)多態(tài)性標(biāo)記超過一個時，ALD發(fā)生的易感性就會增加。

在肝纖維化和肝硬化形成中，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）被認(rèn)為是一種致纖維化因子。目前已鑒定出TGF-β的幾個功能性SNP位點。然而，在已發(fā)表的研究中，它們與ALD相關(guān)性的報道不相一致。華中科技大學(xué)Bao等進(jìn)行了一項薈萃分析，概括了TGF-β SNPs與ALD易感性的相關(guān)性。結(jié)果提示，TGF-β的-509C＞T位點攜帶T等位基因可能會增加ALD的發(fā)生風(fēng)險，而Arg25Pro（G＞C）多態(tài)性很可能與ALD的易感性無關(guān)。

酒精影響軀體多個系統(tǒng)器官，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和血液系統(tǒng)。酗酒可致ALD和貧血。重度AH患者常有異常肝酶和平均血細(xì)胞容積（MCV）的改變。越南學(xué)者Thang等報道了飲酒持續(xù)時間、飲酒量與肝酶、MCV之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，飲酒量與GGT水平、MCV 正相關(guān)（r分別=0.38，0.42），與凝血酶原時間（PT）負(fù)相關(guān)（r=-0.39）；飲酒持續(xù)時間與PT負(fù)相關(guān)（r=-0.35）；GGT 與 AST、MCV 正相關(guān)（r分別=0.36，0.34）?？梢姡珹H和貧血在酗酒者中常見，酗酒者入院時應(yīng)注意血液學(xué)和肝功能檢查。肝酶（GGT、ALT、AST、PT 等）及MCV增加都是AH嚴(yán)重度的良好預(yù)測指標(biāo)。

肝脂肪變性可促進(jìn)纖維化的進(jìn)展，尤其見于ALD和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）。但是，通過非侵入性方法診斷肝脂肪變性和評估肝纖維化一直具有挑戰(zhàn)性。由于脂肪可影響超聲的傳播，據(jù)此已研發(fā)出一種新的可控衰減參數(shù)（Controlled attenuation parameter，CAP）能對肝臟瞬時彈性成像（Fibroscan）所獲得的信號進(jìn)行評估。法國學(xué)者Beaugrand等研究驗證了CAP在檢測和量化ALD和NAFLD患者肝脂變中的能力。將接受肝活檢的64例ALD和32例NAFLD患者納入研究。肝脂變程度評分為:S0:肝細(xì)胞脂變≤10%；S1:11%～33%；S2:34%～66%；S3:≥67%。四個等級患者分別占25%、22%、40%和13%。結(jié)果顯示，CAP與肝脂變明顯相關(guān)（Spearman=0.67，P＜10-12），采用受試者工作特征曲線下面積（AUROC）對其診斷效能進(jìn)行評價發(fā)現(xiàn)，CAP能有效地區(qū)分S0和S1S2S3，S0S1和S2S3，S0和S2 S3以及S1和S3。進(jìn)而指出，CAP可用來對ALD和NAFLD患者的肝脂變進(jìn)行檢測和量化。尤其對中度脂變（≥11%）的檢出以及輕（≤10%）和重度（≥34%）脂變的區(qū)分上具有良好的診斷效能。

二、基礎(chǔ)研究

本次會議也展示了ALD基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中的一些新成果，涉及ALD發(fā)病機(jī)制、一些已開發(fā)的具有潛在臨床應(yīng)用前景的天然物質(zhì)及其活性成分對ALD治療的效果分析及其可能的藥理學(xué)作用機(jī)制的研究。

乙醇是世界上常見的濫用物質(zhì)。乙醇（初次打擊）可使腸道內(nèi)細(xì)菌過度生長，釋放大量脂多糖（LPS，二次打擊），從而導(dǎo)致ALD的發(fā)生。乙醇誘導(dǎo)的肝損傷的系列病理生理事件尚不清楚。然而，酗酒與肝損傷相關(guān)，部分是由于氧化應(yīng)激、蛋白錯誤折疊和細(xì)胞碎屑積聚等。自噬是一種細(xì)胞內(nèi)的蛋白降解途徑，有利于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。調(diào)控自噬發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有：依賴哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑和非依賴mTOR途徑（如Bcl-2/beclin-1途徑），分別是自噬的負(fù)性和正性調(diào)控通路。美國學(xué)者Jaloudi等通過一次性喂服小鼠大量乙醇（5g/kg體重），于24小時后腹腔注射LPS誘導(dǎo)肝損傷。結(jié)果證明乙醇可通過抑制Bcl-2/beclin-1，而不是mTOR途徑而致肝臟自噬功能受損，從而推測自噬受抑是乙醇所致肝損傷的部分病理機(jī)制。

白細(xì)胞介素-8（IL-8）通過吸引中性粒細(xì)胞到肝臟在AH的發(fā)生中起重要作用。已經(jīng)證明AH存在鋅缺乏。但是還不清楚邊緣性鋅缺乏是否對乙醇誘導(dǎo)的肝炎具有協(xié)同作用，也不清楚鋅缺乏影響肝趨化因子產(chǎn)生的可能分子機(jī)制。美國學(xué)者Zhong等報道了乙醇誘導(dǎo)的IL-8產(chǎn)生和肝炎中鋅對組蛋白脫乙酰基酶（HDAC）和核因子κB（NF-κB）的影響。研究者用乙醇和鋅缺乏/不缺乏飲食喂養(yǎng)成年小鼠8周，同時用乙醇或鋅剝奪處理表達(dá)乙醇代謝酶的重組體HepG2（人肝癌細(xì)胞）和大鼠肝細(xì)胞瘤細(xì)胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠長期乙醇暴露可致脂肪性肝炎的發(fā)生，表現(xiàn)為血漿ALT活性升高，肝臟脂質(zhì)積聚和中性粒細(xì)胞浸潤。單純飲食鋅缺乏可增加肝脂質(zhì)，但不會導(dǎo)致肝炎的發(fā)生。飲食鋅缺乏可增加乙醇誘導(dǎo)的趨化因子產(chǎn)生、炎癥和肝損傷。細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果顯示，乙醇暴露能引起與氧化應(yīng)激和鋅動員有關(guān)的IL-8的產(chǎn)生，N-乙酰半胱氨酸（是細(xì)胞內(nèi)還原性谷胱甘肽的前體）或鋅能減弱這種效應(yīng)。單獨鋅剝奪可增加IL-8的產(chǎn)生，也可協(xié)同內(nèi)毒素或TNF誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生。鋅剝奪可誘導(dǎo)NF-κB和HDAC的核易位。鋅剝奪不影響蛋白水平，但抑制HDAC的活性，后者負(fù)性調(diào)節(jié)NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄。染色質(zhì)免疫沉淀分析證明了鋅剝奪使結(jié)合到IL-8啟動子上的NF-κB增多。這些結(jié)果提示，鋅缺乏可通過上調(diào)肝臟IL-8的表達(dá)而促進(jìn)AH的發(fā)生，而鋅缺乏對IL-8表達(dá)的影響可能是因為HDAC活性受抑以及NF-κB的激活。

印度學(xué)者Vairappan等報道了外源性瘦素可通過降低乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝癌細(xì)胞株的纖維形成和凋亡而發(fā)揮潛在的細(xì)胞保護(hù)作用。Saravanan等報道了印度菝葜（Hemidesmus indicus，HI）及其有效成分 2-羥基-4-甲氧基苯甲酸（HMBA）可通過降低酒精肝大鼠ALT、過氧化氫（LOOH）水平以及脂質(zhì)譜如膽固醇（TC）、游離脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）含量，同時有效改善脂肪酸成分，即降低飽和脂肪酸如棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸，提升多不飽和脂肪酸如花生四烯酸含量而減輕酒精誘導(dǎo)的大鼠肝脂肪變性。武漢Deng等報道了槲皮素可誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1（HO-1）表達(dá)，并且主要通過選擇性細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/有絲分裂原活化蛋白激酶（ERK MAPK）途徑而增強(qiáng)人肝細(xì)胞對抗乙醇所致的細(xì)胞毒性的適應(yīng)性保護(hù)作用。上海中醫(yī)藥肝病研究所Peng和Cui分別報道了葛根素和葛根黃酮對大鼠慢性酒精性肝損傷的作用。葛根素可通過降低大鼠血清ALT、AST、血漿內(nèi)毒素以及肝組織γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、TG、TNF-α含量，同時改善腸粘膜結(jié)構(gòu)的完整性而減輕Lieber-Decarli酒精飲食誘導(dǎo)的大鼠慢性肝和腸損傷，其治療作用機(jī)制可能與抑制腸漏有關(guān)。葛根黃酮可通過降低大鼠血清 ALT、AST、肝組織堿性磷酸酶（AKP）、GGT 活性和TG含量而抑制Lieber-Decarli酒精飲食誘導(dǎo)的大鼠慢性肝損傷。印度學(xué)者Bhadauria等報道了白藜蘆醇可通過降低血脂、肝脂，改善肝功能，降低肝細(xì)胞DNA損傷，降低肝組織TNF-α、IL-6、細(xì)胞凋亡蛋白酶-3（caspase-3）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平和CYP2E1活性而減輕乙醇和高脂飲食復(fù)合誘導(dǎo)的肝損傷，為臨床應(yīng)用該藥提供了一定的理論基礎(chǔ)。印度學(xué)者Shakya等評價了 Majoon-e-dabeed-ul-ward（MD）對酒精誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的保護(hù)作用。MD是一種含有21種藥用植物的印度中草藥，被廣泛用于對抗肝臟疾病。MD可通過增加肝臟抗氧化酶如還原性谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、GPx還原酶（GR）和乙醇脫氫酶（ADH）的活性，抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（LPO）的產(chǎn)生而發(fā)揮強(qiáng)大的抗氧化作用，從而有效地對抗酒精誘導(dǎo)的肝損傷的發(fā)生。