危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)在GMP管理中的應(yīng)用

榮曉陽(yáng)，梁 毅

（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 210009）

危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（hazard analysis critical control point，HACCP）是指通過對(duì)食品原料在種植/飼養(yǎng)、收獲、加工、流通、消費(fèi)過程中存在和潛在的危害進(jìn)行危險(xiǎn)性識(shí)別和評(píng)價(jià)，確定對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量和食品衛(wèi)生有重要影響的關(guān)鍵控制點(diǎn)，并采取相應(yīng)的預(yù)防措施和糾正措施，從而在危害發(fā)生前實(shí)施有效的控制，最大限度地保證食品的質(zhì)量和安全。而藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）則是強(qiáng)調(diào)在全過程、全員、全方位管理的基礎(chǔ)上，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量管理，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量。如何把兩者有機(jī)結(jié)合起來，發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，從而深化GMP管理工作，是值得研究的問題。

1 HACCP的特征

1.1 積極預(yù)防性

HACCP是一種控制藥品質(zhì)量安全的積極的預(yù)防性體系。GMP認(rèn)為，藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的，必須進(jìn)行全面規(guī)范的管理與控制。但由于質(zhì)量變異活動(dòng)的特點(diǎn)，這種全面控制比較盲目，針對(duì)性不強(qiáng)，效率低且成本高。HACCP則在全面質(zhì)量管理（TQM）的基礎(chǔ)上，變被動(dòng)控制為主動(dòng)防范，要求企業(yè)在質(zhì)量體系設(shè)計(jì)、建立時(shí)，就預(yù)先對(duì)藥品生產(chǎn)全流程各環(huán)節(jié)進(jìn)行污染、混淆等風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別與評(píng)估，并明確各環(huán)節(jié)的關(guān)鍵控制點(diǎn)，以期對(duì)藥品從原料采購(gòu)、生產(chǎn)檢驗(yàn)直至成品儲(chǔ)運(yùn)、銷售進(jìn)行全過程的、預(yù)防性和針對(duì)性的控制。

1.2 廣泛適用性

HACCP具有超企業(yè)邊界的特征，對(duì)整個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量鏈上所有企業(yè)的質(zhì)量控制普遍適用。藥品質(zhì)量鏈涵蓋物料生產(chǎn)企業(yè)、原料藥供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)（包括生產(chǎn)各環(huán)節(jié)體系，如物料體系、生產(chǎn)體系、工程設(shè)備體系、實(shí)驗(yàn)室控制體系、質(zhì)量體系、包裝貼簽體系）、第三方協(xié)議機(jī)構(gòu)（如外包企業(yè)、檢驗(yàn)計(jì)量機(jī)構(gòu)等）、分包裝商、運(yùn)輸商、分銷商等（見圖1）。此外，HACCP還可應(yīng)用于不同類別的制藥企業(yè)、如原料藥企業(yè)、制劑企業(yè)、生物制品企業(yè)、血液制品企業(yè)、醫(yī)療器械企業(yè)等。而GMP沒有廣泛適用性，不同種類和類別的企業(yè)需要分別制訂適合本企業(yè)實(shí)際的GMP。

圖1 藥品質(zhì)量鏈?zhǔn)疽鈭D

1.3 系統(tǒng)性

GMP是制藥企業(yè)藥品質(zhì)量保證的最低標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)在實(shí)施GMP對(duì)藥品生產(chǎn)進(jìn)行質(zhì)量管理與監(jiān)督時(shí)，力量顯得有些“單薄”，而HACCP則是通過對(duì)藥品生產(chǎn)體系進(jìn)行危害分析和控制來預(yù)防問題的發(fā)生?？梢哉f，HACCP的系統(tǒng)性是對(duì)GMP的有力支持與補(bǔ)充，HACCP的實(shí)施及認(rèn)證為藥品GMP體系增加了更豐富的內(nèi)容。世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)第36次報(bào)告指出了HACCP在藥品生產(chǎn)中應(yīng)用的可行性，鼓勵(lì)“探討并合理利用HACCP文件，因?yàn)樗兄陉U述GMP的概念”[1]，以及“關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)和關(guān)鍵步驟的確定是GMP的一部分”。因此，HACCP與GMP在某種程度上是一致的。制藥企業(yè)注重風(fēng)險(xiǎn)管理和關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定與控制應(yīng)成為強(qiáng)化藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的指針。HACCP體系的有效性是以體系的預(yù)防性和針對(duì)性為基礎(chǔ)的。自20世紀(jì)60年代HACCP概念產(chǎn)生以來，經(jīng)過很多國(guó)家的應(yīng)用，證明HACCP體系是有效的[2]。在食品行業(yè)，HACCP有著其他管理方法無可比擬的優(yōu)勢(shì)，其有效性正為各國(guó)所重視。HACCP體系是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的體系，它通過對(duì)企業(yè)原有關(guān)鍵控制點(diǎn)的評(píng)價(jià)與控制，鼓勵(lì)企業(yè)不斷改進(jìn)，完善自己的工藝和設(shè)備，并在技術(shù)、管理方面努力創(chuàng)新，使原關(guān)鍵控制點(diǎn)變?yōu)橐话憧刂泣c(diǎn)，使HACCP體系在持續(xù)保持有效性的同時(shí)也使企業(yè)的質(zhì)量管理水平處于持續(xù)改進(jìn)、不斷提升的過程之中。

2 引入HACCP的可行性

2.1 HACCP與GN P、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的關(guān)系

GMP既是國(guó)家對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的法定準(zhǔn)則，也是制藥企業(yè)保證藥品質(zhì)量，防止生產(chǎn)過程中發(fā)生污染、差錯(cuò)和事故，提高生產(chǎn)效率，完善和優(yōu)化質(zhì)量保證體系的主要措施[3]。HACCP體系必須建立在GMP基礎(chǔ)之上，GMP將簡(jiǎn)化HACCP實(shí)施計(jì)劃，確保HACCP的系統(tǒng)性、適用性與完整性，增強(qiáng)藥品質(zhì)量可控性。有關(guān)國(guó)際組織（如FAO/WHO的CAC及WHO藥品標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)）已將HACCP列為GMP有效實(shí)施的重要內(nèi)容。SOP是藥品生產(chǎn)企業(yè)員工執(zhí)行某一操作或程序所必須遵守的經(jīng)批準(zhǔn)的書面文件。SOP在GMP的實(shí)施中發(fā)揮著舉足輕重的作用。建立、實(shí)施和維護(hù)SOP，也是實(shí)施HACCP的基礎(chǔ)。HACCP沒有SOP的支撐，就成了空中樓閣，兩者是相互作用、相互依存的關(guān)系。

2.2 HACCP在GN P管理中的應(yīng)用

HACCP實(shí)施的基本程序包括：對(duì)危害進(jìn)行分析，確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（critical control point，CCP），建立關(guān)鍵限值，建立CCP的監(jiān)控體系，當(dāng)監(jiān)視體系顯示某個(gè)CCP失控時(shí)，確立應(yīng)當(dāng)采取的糾正措施；建立驗(yàn)證程序，確認(rèn)HACCP體系運(yùn)轉(zhuǎn)的有效性，建立文件化體系，包括適用于這些原理及其應(yīng)用的程序和記錄。HACCP實(shí)施步驟如圖2所示[4]。

圖2 HACCP實(shí)施步驟

企業(yè)質(zhì)量管理部門根據(jù)HACCP實(shí)施程序，首先結(jié)合企業(yè)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)，區(qū)分出不同的系統(tǒng)、體系及涉及到的各個(gè)環(huán)節(jié)，比如物料控制、生產(chǎn)過程、工程維護(hù)、質(zhì)量控制、包裝貼簽、儲(chǔ)運(yùn)銷售等，根據(jù)歷史記錄等資料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)危害和危害的程度分析，并建立等級(jí)。在此基礎(chǔ)上，分析可能產(chǎn)生危害的點(diǎn)。比如對(duì)于藥品生產(chǎn)工藝流程環(huán)節(jié)，經(jīng)過逐個(gè)工序分解分析，擬出需要重點(diǎn)控制的質(zhì)量特性、關(guān)鍵部位或薄弱環(huán)節(jié)（也就是所謂的“關(guān)鍵控制點(diǎn)”），如原料藥干燥時(shí)干燥設(shè)備的溫度、時(shí)間、壓力、設(shè)備容器的清潔程度等。針對(duì)這些CCP，由相關(guān)專業(yè)人員擬出相應(yīng)的重點(diǎn)控制措施和操作方法，并經(jīng)驗(yàn)證和質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后實(shí)施，以確保把危險(xiǎn)性降低到最小程度。需要注意的是，根據(jù)GMP要求，以上過程一定要從一開始就建立起科學(xué)、規(guī)范、完整的文件系統(tǒng)和記錄，具體過程見圖3。

圖3 HACCP在GMP管理中的應(yīng)用

2.3 CCP的確定

這是HACCP實(shí)施過程中最關(guān)鍵的內(nèi)容。企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品工藝特點(diǎn)及以往生產(chǎn)記錄，包括偏差記錄、事故記錄、員工反饋等，歸納出“一般控制點(diǎn)”和“關(guān)鍵控制點(diǎn)”，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)，根據(jù)不同的控制級(jí)別，建立相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施與方法。要說明的是，HACCP管理也是一種持續(xù)改進(jìn)管理，“一般控制點(diǎn)”和“關(guān)鍵控制點(diǎn)”也會(huì)隨著管理的進(jìn)行而有所變動(dòng)，相關(guān)人員要進(jìn)行及時(shí)認(rèn)證和調(diào)整，并留下相應(yīng)記錄。CCP的確定步驟見圖4。

圖4 CCP的確定步驟

3 具體應(yīng)用實(shí)例

在制劑過程中，混合環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制情況直接關(guān)系到制粒乃至最終壓片的質(zhì)量，以下是混合工序HACCP的具體應(yīng)用。根據(jù)批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄及CCP確定程序，確定混合步驟為CCP；根據(jù)HACCP計(jì)劃，對(duì)混合步驟作重點(diǎn)控制，包括進(jìn)行重新檢查、設(shè)置和驗(yàn)證。詳見表1。

表1 ××工序HACCP計(jì)劃

4 結(jié)語(yǔ)

美國(guó)是世界上第一個(gè)將HACCP應(yīng)用作為強(qiáng)制性法規(guī)的國(guó)家[2]，如FDA的食品安全與營(yíng)養(yǎng)中心在1997年提出了“HACCP原理與應(yīng)用指南”。FAO/WHO在1998年于日內(nèi)瓦發(fā)表的“政府機(jī)構(gòu)在評(píng)估HACCP時(shí)所扮演的角色”聯(lián)合聲明中，提供了從監(jiān)管者的角度評(píng)價(jià)企業(yè)HACCP的checklist表，這為企業(yè)建立HACCP體系提供了藍(lán)本。ICH新增了“Q9風(fēng)險(xiǎn)管理”一章，在TQM基礎(chǔ)上的GMP也融入了風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量管理的概念。而作為Q9風(fēng)險(xiǎn)管理工具中的一種，HACCP在GMP的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)將有限的控制資源應(yīng)用于藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵流程，特別是生產(chǎn)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)、關(guān)鍵控制點(diǎn)上，通過重點(diǎn)監(jiān)控與糾錯(cuò)，使藥品的污染或差錯(cuò)在生產(chǎn)過程中就被控制、消滅，大大地降低了藥品風(fēng)險(xiǎn)和檢測(cè)不合格率。當(dāng)然必須認(rèn)識(shí)到，受我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)管理水平的限制，HACCP的應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。藥品監(jiān)管部門不妨鼓勵(lì)企業(yè)先試點(diǎn)，待成熟后再在原有的實(shí)施基礎(chǔ)上添加新的內(nèi)容，比如進(jìn)一步“驗(yàn)證要點(diǎn)”中的HACCP等。質(zhì)量管理永遠(yuǎn)是朝著更科學(xué)、有效、進(jìn)步的方向前進(jìn)的，相信在不久的將來，GMP中會(huì)出現(xiàn)“風(fēng)險(xiǎn)與關(guān)鍵控制點(diǎn)的確定”等方面的內(nèi)容。我國(guó)制藥企業(yè)應(yīng)充分認(rèn)識(shí)在藥品生產(chǎn)中運(yùn)用HACCP的意義，大膽實(shí)踐，努力提高產(chǎn)品質(zhì)量，爭(zhēng)取更好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

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