Visfatin與 2型糖尿病及其血管并發(fā)癥的研究進展

韓瑞紅

研究表明，脂肪組織不僅是人體能量儲存場所，而且是活躍的內(nèi)分泌器官，它產(chǎn)生和分泌多種生物活性物質(zhì)包括瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素、白介素-6、腫瘤壞死因子-α、TNF-α等，這些激素通過多種途徑參與胰島素抵抗和慢性炎癥的病理過程。Visfatin(內(nèi)脂素)是一種由內(nèi)臟組織高度表達的脂肪細胞因子，具有類胰島素降血糖和促進脂肪因子分化的作用，與多種臨床疾病密切相關(guān)。

1 Visfatin的生物學(xué)特征

2005年Fukuhara等[1]利用聚合酶鏈反應(yīng)方法對人體皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪的 8 800個 cDNA的 PCR產(chǎn)物進行篩選，發(fā)現(xiàn)了一個在內(nèi)臟脂肪特異性高表達的mRNA。Visfatin基因的轉(zhuǎn)錄表現(xiàn)為 24h節(jié)律性，轉(zhuǎn)錄水平在ZT(zeitgebertime)12點為峰值，在 ZT24點降至低谷[2]。Visfatin的表達還受藥物、激素和細胞因子的影響。研究顯示，Visfatin和胰島素對胰島素受體具有大致相同的親和力，且結(jié)合的平衡解離常數(shù)也相似，但二者結(jié)合的位點卻不同[1]。胰島素和 Visfatin的另一個不同之處在于空腹狀態(tài)下血清Visfatin只占胰島素水平的 10%，而在進食后濃度只有胰島素水平的3%。

2 Visfatin與 2型糖尿病(T2DM)

Chen等[3]以 61例 T2DM患者和 59例性別和年齡相匹配的非糖尿病患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn) T2DM患者血漿 Visfatin濃度較非糖尿病患者有所增加，分別為(32±32)mg/L和(16±17)mg/L(p=0.002)，相關(guān)分析表明 Visfatin水平是 T2DM的獨立相關(guān)因素，推測Visfatin可能在 T2DM的發(fā)病過程中起一定作用。在上述研究中糖尿病患者均已接受了降糖藥物治療，因此不能完全除外藥物可能影響患者機體的胰島細胞功能及Visfatin水平。Dogru等[4]研究新診斷和未經(jīng)治療的T2DM和IGT患者血漿 Visfatin水平，結(jié)果顯示糖尿病組 Visfatin水平較對照組升高，T2DM組和 IGT組及IGT組和健康對照組Visfatin水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，且與體重指數(shù)(BMI)、血壓(BP)、脂聯(lián)素、胰島素、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、葡萄糖、胰島素抵抗指數(shù)不相關(guān)。新近研究結(jié)果與上述結(jié)果不一致。王欣等[5]研究 T2DM、糖耐量減低(IGT)、糖耐量正常(NGT)各 30例發(fā)現(xiàn):NGT、糖耐量 3組 Visfatin水平逐漸升高，且之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示在 T2DM、IGT階段可能均存在Visfatin受體或受體后信號傳導(dǎo)異常，通過負反饋調(diào)節(jié)使 Visfatin分泌增多，血漿Visfatin水平的升高可能與 β細胞功能的惡化有關(guān)。Bottcher等[6]研究認為基因多態(tài)性可能會影響皮下、腹腔中 Visfatin mRNA表達水平及體內(nèi)代謝平衡，但這些單核苷酸多態(tài)性現(xiàn)象在肥胖、T2DM等疾病的發(fā)生、發(fā)展中作用不大。而祝爾建等[7]研究發(fā)現(xiàn) Visfatin啟動子區(qū)-3186位點單核苷酸多態(tài)性表現(xiàn)出三種基因型，CT型頻率最高，TT型次之，CC型最少，T2DM組的 CC基因型的BMI平均只比 TT基因型高(F=4.939，P＜0.05)，因而認為 Visfatin的變異影響了 T2DM患者的體脂代謝及分布，這與肥胖常并發(fā) T2DM的機制吻合，進而推測 Visfatin啟動子區(qū)-3186位點的變異很可能參與了 T2DM的發(fā)病。T2DM患者多存在肥胖和胰島素抵抗。Fukuhara等[1]研究血漿 Visfatin水平和肥胖程度的關(guān)系發(fā)現(xiàn)血漿Visfatin水平與內(nèi)臟脂肪含量呈正相關(guān)，與皮下組織含量關(guān)系不大。楊媚等[8]發(fā)現(xiàn) Visfatin水平與腰臀比明顯正相關(guān)，也提示 Visfatin與內(nèi)臟脂肪關(guān)系密切。有報導(dǎo) T2DM組 Visfatin水平高于 NGT組，但校正了BMI、腰圍后這種聯(lián)系消失，而校正了年齡、性別、血糖后，Visfatin水平與肥胖明顯相關(guān)(OR=1.06，P=0.033)，進而推斷 T2DM患者Visfatin水平升高，而這種結(jié)果可能源于肥胖[9]。而 Garcia-Fuentes等[10]觀察 53例嚴重肥胖及 28例健康對照著血漿 Visfatin水平發(fā)現(xiàn)，嚴重肥胖組 Visfatin水平明顯高于對照組，伴有IFG、DM的肥胖者Visfatin水平升高更顯著，而糖耐量正常的肥胖者 Visfatin水平與對照者相似，與上述結(jié)論相悖。Hallschmid等[11]研究 Visfatin與肥胖癥的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，隨著 BMI、體脂含量的升高，血漿 Visfatin水平升高，而腦脊液Visfatin水平則隨著血漿 Visfatin的濃度、BMI、體脂含量的升高及胰島素抵抗(IR)而下降。體脂是與惟一與腦脊液 Visfatin相關(guān)的因子。推測肥胖者 Visfatin通過血腦屏障的轉(zhuǎn)運功能受損，中樞神經(jīng)的Visfatin缺乏或抵抗可能與肥胖的病理機制有關(guān)。肥胖與 IR關(guān)系緊密，而 Visfatin與 IR的關(guān)系眾說紛紜。Fukuhara等[1]將編碼Visfatin基因的腺病毒載體轉(zhuǎn)染到肥胖的T2DM小鼠體內(nèi)，使Visfatin水平升高，觀察到 Visfatin可以降低葡萄糖和胰島素，因而推測 Visfaitn可能增加機體胰島素的敏感性，而Bemdt等[12]用葡萄糖鉗夾試驗檢測 61例T2DM和 59例健康者的胰島素敏感性發(fā)現(xiàn)血漿 Visfatin水平與機體的IR并無關(guān)聯(lián)。

3 Visfatin與 T2DM的并發(fā)癥

(1)Visfatin與心血管疾病有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈不穩(wěn)定粥樣硬化患者的頸動脈斑塊中 Visfatin轉(zhuǎn)錄水平明顯增加；免疫組化顯示，Visfatin集中于富含脂質(zhì)的巨噬細胞中；對源自急性心肌梗死患者斑塊破裂區(qū)的組織進行免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，Visfatin強染色效應(yīng)也出現(xiàn)在富含脂質(zhì)的區(qū)域，因而認為 Visfatin和不穩(wěn)定斑塊損害之間的關(guān)系同樣存在于冠心病患者中[13]。Liu等的研究證實了這一推論。Liu等[14]將 253例患者經(jīng)冠脈造影后分為 3組:102例穩(wěn)定性心絞痛患者、100例急性冠脈綜合癥患者(ACS)、51例健康對照組，測定三組的 Visfatin水平，發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛及 ACS組 Visfatin水平明顯高于對照組，經(jīng)多元回歸分析后顯示Visfatin與 ACS的關(guān)系更緊密，卻獨立于其它已知的冠心病危險因素。吳愛兵等[15]研究血漿Visfatin與T2DM頸動脈粥樣硬化的關(guān)系發(fā)現(xiàn)血漿Visfatin水平升高主要受代謝綜合征構(gòu)成成份累積的影響而 logistic回歸顯示血漿 Visfatin水平作為獨立因素影響頸動脈粥樣硬化，揭示Visfatin可能與 T2DM頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。用PNF-KappaB-luc質(zhì)粒轉(zhuǎn)染人內(nèi)皮細胞，發(fā)現(xiàn) Visfatin明顯增加NF-KappaB的轉(zhuǎn)錄活性，NF-KappaB抑制劑明顯抑制 Visfatin誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬酶-2/9mRNA表達及明膠分解活性，提示在肥胖、T2DM的血管炎癥的病理機制中 Visfatin起著重要作用[16]。(2)Visfatin與糖尿病腎病有學(xué)者觀察 189名腎功能損害不同的慢性腎臟疾病(CKD)患者，發(fā)現(xiàn) CKD5期患者 Visfatin水平比 CKD3-4期患者高，Visfatin水平與 GFR負相關(guān)，而相同 CKD分期的糖尿病患者與非糖尿病患者 Visfatin水平無明顯差異[17]。而江彤等[18]研究 15例單純糖尿病、45例糖尿病腎病患者及 15例健康對照者發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病組及單純糖尿病組空腹血漿 Visfatin水平顯著高于健康對照組，糖尿病腎病組Visfatin水平明顯高于單純糖尿病組，多元線性回歸分析表明血漿Visfatin水平與UAER正相關(guān)，提示血漿 Visfatin可能與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。孵育腎小球膜細胞，發(fā)現(xiàn)該細胞也可合成 Visfatin，高葡萄糖刺激后 Visfatin合成明顯升高，而血管緊張素Ⅱ刺激后無變化。予以 Visfatin處理后葡萄糖的攝取增加，峰值在處理后 20分鐘且呈劑量依賴性。胰島素受體阻斷劑能抑制 Visfatin階段的葡萄糖攝取[19]，Visfatin處理后可增加細胞內(nèi) Visfatin水平，用特異性煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)化酶抑制劑FK 866處理后能顯著抑制 Visfatin誘導(dǎo)的 NAD的合成和葡萄糖的攝取。在分離的細胞膜中Visfatin處理后可增加GluT-1蛋白的表達，用細胞松弛劑 B預(yù)處理后可完全抑制 Visfatin誘導(dǎo)的葡萄糖攝取及 PAI-1、Ⅰ型膠原的上調(diào)，提示 Visfatin在糖尿病腎病發(fā)病機制中起著重要作用。

4 Visfatin的影響因素

(1)TZDS:TZDS可以促進游離脂肪酸流入組織內(nèi)以利于其降解，還可以改善 T2DM及胰島素抵抗患者的胰島素敏感性。Takebayashi等[20]發(fā)現(xiàn)，無論糖尿病組還是健康對照組，口服吡格列酮 30 mg，1次/d，12周后，Visfatin水平均無明顯改變，說明Visfatin不是 TZDS的 靶目標。但也有學(xué)者持相反意見。Haider等[21]體外用羅格列酮孵育脂肪因子，測定 Visfatin水平，發(fā)現(xiàn)羅格列酮能增加 Visfatin濃度。(2)二甲雙胍:二甲雙胍能降低體重，改善胰島素敏感性，Erdem等[22]予 42名新診斷 T2DM患者服用二甲雙胍(1 000～2 000 mg/d)治療 12周，發(fā)現(xiàn)患者體重指數(shù)、血糖、血脂均有改善，但Visfatin水平無明顯改變。(3)ACEI和ARB:有人分別用賴諾普利、纈沙坦、替米沙坦孵育骨骼肌細胞，發(fā)現(xiàn)賴諾普利孵育后 Visfatin水平升高1.6倍，用纈沙坦、替米沙坦孵育后 Visfatin水平升高 2倍[23]。(4)胰島素和磺脲類有關(guān) Visfatin與胰島素關(guān)系的結(jié)果不盡相同，F(xiàn)ukuhara等[1]用 Visfatin基因轉(zhuǎn)染 T2DM小鼠，使血漿中Visfatin水平升高，發(fā)現(xiàn)小鼠胰島素水平降低。而Chen等[3]在體外細胞實驗中發(fā)現(xiàn)胰島素不影響 Visfatin在 3T3-L1細胞的表達。Botteheer等[6]在T2DM患者中應(yīng)用磺脲類、外源性胰島素治療，未發(fā)現(xiàn)血漿 Visfatin水平有明顯變化。(5)運動:運動能增加胰島素敏感性，并能改善糖尿病、胰島素抵抗患者的代謝紊亂和血管危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中Visfatin mRNA表達在運動的 3、4.5、6 h時間點升高了 3倍。而在骨骼肌中 Visfatin表達不受運動的影響。

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